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SUGGESTIVDIAGNOSTIK - WENN WENIGER MEHR IST

Misleading diagnostic approaches – if less is more

Aus dem Fachbereich Tropenmedizin am Bernhard-Nocht Institut (Leiter: Oberfeldarzt Dr. H. Sudeck), des Bundeswehrkrankenhauses Hamburg (Chefarzt: Generalarzt Dr. J. Hoitz)

Hagen Frickmann, Dorothea Wiemer

WWM, 58. Jahrgang (Ausgabe 8/2014; S. 285-288)

Zusammenfassung:

Hintergrund: Bei Einsätzen in Malariaendemiegebieten mit hinreichender Übertragungswahrscheinlichkeit kann durch die regelmäßige Einnahme einer Chemoprophylaxe ein recht zuverlässiger Schutz vor Malaria erreicht werden. Durchbruchinfektionen durch resistente Erreger sind möglich, aber selten. Beim immungesunden Patienten geht eine Malaria- Erstinfektion nahezu regelhaft mit Fieber einher.

Falldarstellung: Im Rahmen eines UN-Einsatzes in Subsahara- Afrika forderte ein Soldat bei Symptomen eines leichten Infekts ohne Fieber unter laufender Chemoprophylaxe mit Mefloquin eine Malariadiagnostik ein. Bei zweizeitig erhobenen wiederholt positiven Schnelltestbefunden und einem vor Ort erhobenen positiven mikroskopischen Befund erfolgten zwei Therapiezyklen (Artemether/Lumefantrin, später Proguanil/ Atovaquon) mit anschließender Repatriierung. Nach Rückkehr fand sich kein Hinweis auf einen stattgehabten Malariakontakt.

Schlussfolgerungen: In Malariahochendemiegebieten mit eingeschränkten diagnostischen Möglichkeiten kommt es häufig vor, dass im Zweifel eher falsch-positive Malaria-Befunde herausgeben werden als eine Malaria zu übersehen. Dies kann zu Verunsicherung, unnötigen Therapiemaßnahmen und Ablenkung von den eigentlichen Ursachen der Symptomatik führen. Hier ist klinischer Sachverstand gefragt, um nur Patienten mit indikativer Symptomatik einer Malariadiagnostik zuzuführen. Ferner sollten nur noch Malaria- Schnellteste verwendet werden, die durch den kombinierten Einsatz verschiedener Antigene nicht mehr für das Prozone- Phänomen („high dose hook“-Effekt) anfällig sind.
Schlagwörter: Malaria; Hochendemiegebiet; Schnelltest; Prophylaxe; Testspezifität

Summary

Background: Compliant use of chemoprophylaxis leads to a quite reliable protection against malaria during deployments in high-endemicity areas with a relevant risk of transmission. Infections in spite of chemoprophylaxis due to resistant parasites are possible but rare. First-time malaria infections are virtually always associated with fever in immunologically healthy patients.
Case report: A soldier with symptoms of a non-severe infect without fever under mefloquin chemoprophylaxis demanded malaria testing during a UN mission in Subsaharan Africa. Repeated positive findings of rapid testing and a single positive microscopic result in a local laboratory during two different clinical episodes led to two therapeutic approaches (Artemether/ Lumefantrine, later Proguanil/Atovaquone) with subsequent repatriating. No evidence for a previous malaria infection was detectable after the patient’s return to Germany.
Conclusions: It is a frequent phenomenon in high-endemicity areas for malaria with restricted diagnostic options that falsely positive malaria testing results are reported rather than missing a malaria infection in doubtful cases. This can lead to uneasyness, unnecessary therapeutic approaches and distraction from the real causes of the patient’s symptoms. Therefore, clinical decisions are required to perform malaria diagnostics only if there are plausible symptoms. Further, rapid tests for malaria should be applied which are not prone to the prozone phenomenon (high dose hook effect) due to the combined use of different antigens.
Keywords: malaria; high-endemicity area; rapid testing; prophylaxis; test specificity

Falldarstellung

Der nach knapp halbjährligem Einsatz in Zentralafrika (genaues Einsatzgebiet zum Zwecke der Anonymisierung offengelassen) repatriierte Patient stellte sich zur fachlichen Begutachtung bei im Einsatz geäußertem Verdacht auf zweimalige Malaria-Durchbruchinfektionen unter kontinuierlicher Mefloquin-(Lariam®) Prophylaxe vor. Lediglich 1x sei der Patient um einen Tag mit der Einnahme in Verzug geraten. Mit 25 - 30 Moskitostichen während des gesamten Einsatzzeitraums war das Expositionsrisiko gering.
Circa zwei Monate vor Repatriierung sei es zu einer diffusen, im Einsatz erstmalig aufgetretenen Allgemeinsymptomatik mit ungerichtetem Schwindel, verstärkten Schmerzen in voroperierten Gelenken, Schweißausbrüchen auch im klimatisierten Raum sowie erkältungsähnlichen Beschwerden mit Husten gekommen. In Abwesenheit von objektivierbarem Fieber wurden von den lokalen Sanitätseinrichtungen im Einsatz die vom Patienten gewünschten Untersuchungen auf Malaria zunächst abgelehnt. Der Patient, der von Langzeit-Tropenreisenden („Expatriats“) anekdotische Berichte über fieberfreie Malaria gehört hatte, insistierte jedoch und setzte circa sechs Wochen vor Repatriierung eine Malaria-Testung mittels Schnelltest und Mikroskopie durch. Bei positivem Schnelltest und negativer Mikroskopie wurde in einer Sanitätseinrichtung der UN eine dreitägige Therapie mit FLUMINOC® (Artemether/Lumefantrin, Laboratorios Basi, Angola) unter parallel weiterlaufender Mefloquin-Prophylaxe eingeleitet. Bei zweifelhafter Symptomrückbildung zeigte eine zehn Tage nach Symptombeginn durchgeführte Malaria- Diagnostik die gleiche Befundkonstellation wie die initiale Untersuchung. Nachdem bei undulierender Symptomatik zusätzlich einmalig abendlicher Schüttelfrost aufgetreten war, wurde vier Tage vor Repatriierung bei weiterhin nicht objektivierbarem Fieber erneut in einer UN-Sanitätseinrichtung auf Malaria untersucht. Der Schnelltest war negativ, dafür sei mikroskopisch vereinzelt P. falciparum identifiziert worden. Daraufhin wurde eine dreitägige Atovaquon-Proguanil-(Malarone®)-Therapie begonnen und – unter subjektiv rückläufiger Erkältungssymptomatik – die Repatriierung zur weiteren Abklärung eingeleitet. Die Malaria-Prophylaxe mit Mefloquin wurde zu keinem Zeitpunkt unterbrochen.

Ausschlussdiagnostik

Am Bernhard-Nocht-Institut war die körperliche Untersuchung unaufällig, bei aktuellem Virusinfekt der oberen Atemwege fanden sich lediglich eine blande, isoliert submandibuläre Lymphadenopathie und eine leichte Lymphopenie von 14 % (Normwert: 20 - 40 %).
Die Milz imponierte sonographisch nicht vergrößert, was jedoch bei akuter Malaria auch nur in 25 % der Fälle zu erwarten ist [1]. Der am Bernhard-Nocht Institut für Tropenmedizin negative ‘dicke Tropfen‘ auf Plasmodien unmittelbar nach Repatriierung bzw. einen Tag nach Abschluss der Therapie allein schloss noch keinen Zustand nach erfolgreich mit Proguanil- Atovaquon therapierter Malaria aus. Plasmodien – mit Ausnahme der erst bei protrahiertem Verlauf im Blut nachweisbaren Gametozyten von P. falciparum – verschwinden unter wirksamer Therapie sehr schnell aus dem peripheren Blut.
Die Malaria-Serologie ist für die Akutdiagnostik ungeeignet, da Plasmodien-Antikörper frühestens sieben Tage nach Erkrankungsbeginn nachweisbar sind [2]. Die letzte vermutete Malaria- Episode, als mikroskopisch Plasmodien diagnostiziert wurden, lag zum Untersuchungszeitpunkt erst vier Tage zurück. Wäre dies eine echte und zugleich die einzige echte Malaria-Infektion des Patienten gewesen, so hätte sie bei Erstvorstellung des Patienten noch knapp im diagnostischen Fenster gelegen, in dem noch keine Antikörper zu finden sind [2]. Zum Malariaausschluss bei mehr als eine Woche zurückliegendem Erkrankungsbeginn kommt Immunfluoreszenz-basierte Serodiagnostik jedoch in Frage und kann anhand der Titerhöhe zwischen Malaria tropica, tertiana und quartana grob differenzieren. Die am Bernhard- Nocht Institut bei Erstvorstellung des Patienten und erneut im Verlauf von fünf Tagen durchgeführte Malaria-Serologie blieb negativ, woraus sich kein Hinweis auf einen in den vergangenen Wochen stattgehabten Plasmodienkontakt ableiten ließ. DNA abgetöteter mikrobieller Erreger nach erfolgreicher Chemotherapie kann über variable Zeiträume, jedoch meist mindestens über einige Tage, in Gewebe oder Körperflüssigkeiten nachgewiesen werden. Beispielsweise wird Chlamydien-DNA bis zu zwei Wochen nach Eradikation des Erregers noch im Urin detektiert [3]. In bradytrophem Gewebe wie Herzklappen können selbst nach unter antibiotischer Therapie komplett ausgeheilter Endokarditis noch bakterielle DNA-Residuen nachgewiesen werden [4]. Wenngleich entsprechende Studien zur Peristenz zirkulierende Residual-DNA abgetöteter Parasiten im Blutkreislauf bei Malaria fehlen, erscheint gerade für P. falciparum-Parasiten, die durch Anlagerung befallener Erythrozyten an Kapillarendothelien zu mechanischen Mikrozirkulationsstörungen führen, eine protrahierte Ausschwemmung von DNA abgetöteter Parasiten nach Therapie in den Blutkreislauf plausibel. Ferner gilt die PCR als um den Faktor zehn sensitiver als die Mikroskopie (mikroskopische Sensitivitätsgrenze ca. 50 Plasmodien/ Mikroliter Blut, PCR-Sensitivitätsgrenze ca. fünf Plasmodien/ Mikroliter Blut). Entsprechend kann eine negative Malaria- PCR [5] aus EDTA-Blut bereits unmittelbar nach Abschluss des Therapiezyklus nur vier Tage nach „mikroskopisch positivem“ Befund auf eine mikroskopische Fehldiagnose hindeuten. Die diagnostische Aussage ist jedoch bei fehlender Evaluation des Verfahrens für den Nachweis von DNA-Residuen aus Blut nicht sicher, zumal Blut eine Probenmatrix darstellt, in der mit Sensitivitätsverlusten aufgrund von PCR-Inhibition gerechnet werden muss. Nur im positiven Falle wäre das Ergebnis somit auswertbar gewesen, das Resultat war jedoch negativ.
Ergänzend negativ blieb eine Matrix-unterstützte Laserdesorptions- Ionisations-Flugzeit-Massenspektrometrie-(MALDITOF- MS)-Untersuchung aus EDTA-Plasma auf im Blut zirkulierendes ‚Malaria-Pigment‘ Hämozoin, das durch den Plasmodien- Befall der Erythrozyten als toxisches Abbauprodukt des Häms gebildet wird. Es handelt sich um ein experimentelles, in seiner diagnostischen Wertigkeit noch nicht abschließend beurteilbares Verfahren, das in Zusammenarbeit des Bernhard-Nocht Instituts mit dem Universitätsklinikum Eppendorf unter Mitarbeit des Fachbereichs Tropenmedizin aktuell evaluiert wird. Die Abwesenheit zirkulierenden Hämozoins gilt als untypisch für kürzlichen Plasmodienkontakt.
In Zusammenschau von fehlender febriler Symptomatik und Splenomegalie sowie negativer Mikroskopie, Serologie-, PCRund MALDI-TOF-MS-Analytik ergab sich kein Hinweis auf eine akut, subakut oder vor längerer Zeit stattgehabte Malaria- Infektion. Nach der initialen Vorstellung des Patienten waren die grippalen Symptome im Laufe eines mehrtätigen Deutschlandaufenthalts im Abklingen begriffen, über Schwindel war in diesem Zeitraum nicht mehr geklagt worden. Die Hintergründe der im Einsatz dominierenden Schwindelsymptomatik konnten nicht abschließend aufgeklärt werden, wenngleich orthostatische Beschwerden oder Mefloquin-Nebenwirkungen naheliegen. Vertigo und Gleichgewichtsstörungen können laut Fachinformation von Roche (001226-F644 – Lariam – n) selbst Monate nach Absetzen einer Mefloquin-Prophylaxe noch auftreten. Jedoch verschwand diese Symptomatik nach Repatriierung und trat auch im Verlauf nie wieder auf, was Orthostasebeschwerden wahrscheinlicher macht. Der Patient wurde ausführlich beraten und darüber aufgeklärt, seine Mefloquin-Prophylaxe weiter einzunehmen und in seiner verbleibenden Einsatzzeit in Zentralafrika bei neu auftretendem Fieber wieder ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen.

Diskussion

Mefloquin-Resistenz bei P. falciparum Malaria tropica-Durchbruchinfektionen unter laufender Mefloquin- Prophylaxe sind grundsätzlich denkbar, da es, wie bei allen Antimalaria-Mitteln, auch Resistenzen gegen diese Substanz gibt. Ein identifizierter molekularer Resistenzmechanismus besteht in einer erhöhten pfmdr1-(Plasmodium falciparum multidrug resistance gene 1)-Gen-Kopienzahl im Genom von P. falciparum [6]. Resistenz-Surveillance-Daten aus dem Einsatzgebiet des Patienten waren spärlich. Jedoch fand sich in einer kleinen Studie an etwa 60 lokalen P. falciparum Isolaten von 2006 [7] kein einziger Fall eines Mefloquin-resistenten P. falciparum- Isolats, was zumindest ein häufiges Auftreten unwahrscheinlich erscheinen lässt. Nahezu ausgeschlossen werden konnte eine Durchbruchinfektion durch Mefloquin-sensible Erreger aufgrund von Noncompliance hinsichtlich der Prophylaxeeinnahme, da der Mefloquin-Spiegel des Patienten mit 290 ng/dl (Referenzbereich: 20 - 500 ng/dl) deutlich im Wirkbereich lag.

Fehlerquellen der Malariadiagnostik in Subsahara-Afrika

Serologische Testverfahren sind anfällig für verschiedene Störfaktoren, z. B. anti-IgG-Immunglobuline (Rheumafaktoren). Das im beschriebenen Fall wiederholt falsch-positive Malaria- Schnelltestergebnis ist konkordant mit der bekannt eingeschränkten Spezifität des Malaria-Schnelltests [8].
Auch bezüglich der Sensitivität sind insbesondere ältere Schnelltestmodelle problematisch, da dort nicht nur bei sehr niedriger sondern, durch das sogenannte Prozone-Phänomen (= ‚high dose hook‘-Effekt) auch bei sehr hoher Plasmodienlast falsch-negative Ergebnisse auftreten können. Das Prozone-Phänomen wird in serologischen Testsystemen bei einem erheblichen Ungleichgewicht des Antigen-Antikörper-Verhältnisses beobachtet. Bei traditionellen Malaria-Schnelltesten, die HRP-2 (‚histidin-rich protein- 2‘) als Antigen verwenden, resultieren dadurch für Blutproben mit einer mehr als 4 %-igen Plasmodium falciparum Parsitämie in 6.7 - 38.2 % der Analysen falsch negative Resultate [9]. Dieses Problem kann durch den Einsatz des Antigens PF-pLDH (‚Plasmodium falciparum specific parasite lactate dehydrogenase‘) vermieden werden [9, 10], das bei einigen modernen Schnelltestsystemen zum Einsatz kommt. Die Detektion geringer Parasitämien durch Malaria-Schnellteste wird durch die strengen WHO-Vorgaben sichergestellt. Bereits 1999 wurde darin die Detektion einer sehr niedrigen Para sitämie von >100 Parasiten pro Mikroliter Blut mit nahezu 100 %-iger Sensitivität für die Schnelltestzulassung gefordert [11].
Gemäß der neuen Leitlinie ‚Diagnostik und Therapie der Malaria‘ der Deutschen Gesellschaft für Tropenmedizin und Internationale Gesundheit (DTG) dürfen Schnellteste, die sowohl HRP-2 als auch PF-pLDH als Antigen verwenden, für die Stellung der Behandlungsindikation beim nicht-kritisch kranken Patienten mit Malariaverdacht eingesetzt werden, vorausgesetzt, die Mikroskopie kann zeitnah nachgeholt werden [12]. Kontraindikationen für dieses Vorgehen umfassen: Schlechter Allgemeinzustand, neurologische Symptomatik, Kreatinin > 3 mg/dl, INR > 1,5, Hb < 80 g/dl, Thrombozyten < 100 G/l, Hypoglykämie. Die während EUTM Mali gesammelten Erfahrungen bestätigen die grundsätzliche Eignung der Schnelltestsysteme. Aufgrund des großen Einflusses auf die Ergebnisreliabilität ist es im tropischen Einsatzgebiet jedoch bei Fremdvergabe der Diagnostik sinnvoll, sich Informationen zum lokal verwendeten Schnelltest zu beschaffen.
Die Mikroskopie nach Giemsa-Färbung ist, insbesondere in ressourcenarmen tropischen Ländern, der diagnostische Goldstandard. Ihre Nachweisgrenze liegt bei 50 Plasmodien pro µl Blut. Die Malaria-Mikroskopie erfordert viel Erfahrung, einerseits um niedrig-parasitämische Befunde nicht zu übersehen und andererseits um nicht durch Verwechslungen von Artefaktfärbungen mit Plasmodien falsch-positive Befunde zu generieren.
Die dritte Fehlerquelle umfasst das diagnostische Umfeld. Unerfahrene oder unsichere Diagnostiker in Malaria-Hochendemiegebieten neigen bei zweifelhaften mikroskopischen Ergebnissen ohne die Möglichkeit zuverlässiger Bestätigungstestungen zum Herausgeben falsch positiver Befunde. Dabei nehmen sie, im Wissen um die regional teils hohe Wahrscheinlichkeit einer Malaria-Infektion, bei febriler Infektion im Zweifel eher eine Übertherapie als eine übersehene Malaria in Kauf.

Folgerung

Die oben geschilderte Praxis, in Malaria-Hochendemiegebieten mit eingeschränkten diagnostischen Möglichkeiten im Zweifel eher falsch positive Malaria-Befunde herauszugeben als eine Malaria zu übersehen, lenkt von der tatsächlichen Ätiologie fieberhafter Erkrankungen ab und verzögert damit deren weitere Diagnostik sowie spezifische Therapie. Insbesondere bei schweren Krankheitsbildern kann dies den Patienten gefährden. Der behandelnde Arzt sollte diese Möglichkeit erwägen, wenn sein „niedrig-parasitämischer Malariapatient“ unter adäquater Therapie keine klinische Besserung zeigt.
Die Qualität moderner Malaria-Schnelltestsysteme hat sich deutlich verbessert. Dies spiegelt sich auch in der neuen DTGLeitlinie wider [12]. Für die Diagnostik im Einsatzlabor liefern moderne Schnelltestsysteme in den meisten Fällen zuverlässige vorläufige Befunde. Eine mikroskopische Beurteilung muss allerdings grundsätzlich zeitnah ergänzt werden [12]. Sie ermöglicht zudem eine zuverlässige Diagnosestellung auf Speziesebene und liefert somit weitere Informationen zu Therapie und Verlauf. Im Falle von negativem mikroskopischem Ergebnis und positivem Schnelltest ist aufgrund der bekannten eingeschränkten Spezifität der Malaria-Schnellteste [8] ein falsch positiver Befund zu erwägen, wenn das klinische Bild untypisich ist; insbesondere, wenn beim Nichtteilimmunen kein Fieber besteht. Alternativ kommt, bei entsprechender Anamnese, ein Zustand nach kürzlich erfolgreich therapierter Malaria in Frage, da Schnellteste auch bei ausgeheilter Malaria noch lange positiv bleiben. Wenn jedoch, wie im beschriebenen Fall, falsch positive Schnelltestergebnisse auftreten, bietet der Schnelltest auch keine retrospektive Diagnostikmöglichkeit. Die Ursache für solche unspezifischen Reaktionen bleibt im Einzelfall meist unklar. Unser Patient war auch da keine Ausnahme.
Grundsätzlich nimmt der positive prädiktive Wert diagnostischer Verfahren drastisch ab, wenn sie bei gesunden Populationen angewendet werden, da der Anteil falsch positiver Ergebnisse an der Gesamtzahl der positiven Ergebnisse entsprechend zunimmt. Eine Malariadiagnostik beim afebrilen Patienten, wie im geschilderten Fall, sollte daher der gut begründete Ausnahmefall sein. Unbegründet erscheinende Patientenängste, mit Malaria infiziert zu sein, sollten ärztlicherseits nicht weiter verstärkt werden.
Bei fortbestehendem klinischem Verdacht auf eine Malaria müssen auch bei negativem Schnelltest Bestätigung oder Ausschluss mittels mikroskopischer Diagnostik erfolgen. Febrile nicht teilimmune Malariapatienten entwickeln regelhaft Parasitendichten, die der mikroskopischen Beurteilung zugänglich sind. Selbst bei initialem diagnostischem Misserfolg am Mikroskop empfiehlt sich eine engmaschige Kontrolle in 12- bis 24- stündlichem Abstand. Geschultes Personal vorausgesetzt, ist eine zuverlässige Malaria-Mikroskopie auch unter einfachen Einsatzbedingungen möglich und – zumindest bis dato – logistisch leichter realisierbar als molekulare Diagnostikansätze.

Interessenkonflikt

Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

Bild: Petrischale mit Bakterienkultur. (Foto: Cornelia Menichelli/pixelio.de)

Literatur

  1. Genton B, D’Acremont V: Clinical features of malaria in travellers and migrants. In: Schlagenhauf-Lawlor P. Travellers’s Malaria. Second edition. BC Decker Inc 2008; 2: 272.
  2. Janitschke K, Kimmig P, Seitz HM, et al.: Parasitosen. Mikrobiologisch- infektiologische Qualitätsstandards (MiQ) 4. Gustav Fischer Verlag Stuttgart Jena Lübeck Ulm 1998; 1: 45.
  3. Gaydos CA, Crotchfelt KA, Howell MR, et al.: Molecular amplification assay to detect chlamydial infections in urine specimens from high school female students and to monitor the persistence of chlamydial DNA after therapy. J Inf Dis 1998; 177: 417-424.
  4. Rovery C, Greub G, Lepidi H, et al.: PCR detection of bacteria on cardiac valves of patients with treated bacterial endocarditis. J Clin Microbiol 2005; 43: 163-167.
  5. Mangold KA, Manson RU, Koay ESC, et al.: Real-time PCR for detection and identification of Plasmodium spp. J Clin Microbiol 2005; 43: 2435.
  6. Price RN, Uhlemann AC, Brockman A, et al.: Mefloquine resistance in Plasmodium falciparum and increased pfmdr1 gene copy number. Lancet 2004; 364: 438-447.
  7. Nour BY, Faragalla IA, Saeed OK, et al.: In vitro study assessing the response of plasmodium falciparum malaria to chloroquine, sulfadoxine/pyrimethamine, quinine and mefloquine in Wad Medani District, Sudan. Saudi Med J 2006; 27: 808-812.
  8. Abba K, Deeks JJ, Olliaro P, et al.: Rapid diagnostic tests for diagnosing uncomplicated P. falciparum malaria in endemic countries. Cochrane Database Syst Rev 2011; 7: CD008122.
  9. Gillet P, Scheirlinck A, Stokx J, et al. Prozone in malaria rapid diagnostics tests: how many cases are missed? Malaria Journal 2011; 10: 166.
  10. Gillet P, Mori M, Van Esbroeck M, et al.: Assessment of the prozone effect in malaria rapid diagnostic tests. Malaria Journal 2009; 8: 271.
  11. WHO: New Perspectives. Malaria Diagnosis. Report of a joint WHO/USAID informal consultation. 25-27 October 1999. World Health Organization. Geneva. WHO/CDS/RBM/2000.14, WHO/MAL/2000.1091.
  12. DTG: Leitlinie: Diagnostik und Therapie der Malaria. Version November 2013. www.dtg.org

 

Datum: 02.09.2014

Quelle: Wehrmedizinische Monatsschrift 2014/8

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