Übertherapie metastasierter Hodentumorpatienten durch Lymphadenektomie nach Chemotherapie:

Zusammenfassung

Der Hodentumor ist die häufigste Krebserkrankung bei jungen Männern und damit auch bei Soldaten. Die exzellenten Heilungschancen durch hochwirksame Therapien gehen allerdings mit einer relevanten Belastung für den individuellen Patienten und therapieassoziierte Ausfälle bis hin zur Dienstunfähigkeit einher.

Metastasierte, nicht-seminomatöse Hodentumorpatienten mit einem Residualtumor nach Chemotherapie werden mittels postchemotherapeutischer retroperitonealer Lymphknotendissektion (pcRPLND) behandelt, um Teratome und Chemotherapie-resistente vitale Hodentumorkomponenten vollständig zu entfernen. Dies ist eine hochkomplexe und komplikationsträchtige operative Therapie.

Bisher ist eine präoperative Unterscheidung zwischen einem benignen Befund wie Narbe oder Nekrose und einem Teratom nicht möglich. Für vitale Hodentumorkomponenten ist die microRNA-371a-3p (miR-371a-3p) prädiktiv. Patienten, welche ausschließlich benigne histologische Befunde wie Narbe oder Nekrose im Residualtumor haben (ca. 50%), bedürfen keiner pcRPLND und werden somit relevant übertherapiert. Daher war das Ziel dieser Studie, ein Massenscreening von Boten-Ribonukleinsäuren (mRNAs) und Proteinen durchzuführen, um relevante Expressionsunterschiede ­zwischen einem Teratom und einer Nekrose in pcRPLND-Gewebe zu identifizieren. Perspektivisch könnte dies die Grundlage für eine präzise, präoperative Erkennung der Patienten mit einem Teratom oder einem vitalen Tumor sein, um so die jungen Patienten und Soldaten mit ausschließlich Nekrose im Residualtumor überwachen und die bisherige Übertherapie mittels pcRPLND vermeiden zu können.

Die Entdeckungskohorte umfasste insgesamt 48 Hodentumorpatienten, jeweils 16 mit einem reinen Teratom, 16 mit einem vitalen Hodentumor und 16 mit einer Nekrose im pcRPLND-Präparat. Repräsentative Bereiche wurden mikrodisseziert. Mittels Hochdurchsatz-Genexpressionsanalyse (PanCancer Progression Panel von Nanostring) wurden 770mRNAs und mittels Proteomics >5000 Proteine analysiert. Ziel war die Identifikation einer Kombination aus mRNAs mit ihren korrespondierenden Proteinen, die signifikant und ­differenziell im Teratom im Vergleich zur Nekrose überexprimiert sind. Diese Kandidatenproteine wurden im Nachgang auf Proteinebene mittels Immunhisto­chemie (IHC) zunächst an der Entdeckungskohorte validiert. Danach erfolgte die Validierung an der unabhängigen Validierungskohorte bestehend aus 66 Hodentumorpatienten. Diese Patienten gehörten nicht zur Entdeckungskohorte.

Es konnte gezeigt werden, dass Anterior Gradient Protein 2 Homolog (AGR2) und Zytokeratin-19 (KRT19) auf mRNA- und Proteinebene im Teratom im Vergleich zur Nekrose signifikant überexprimiert sind (AGR2: mRNA p<0,0001, Protein p<0,001; KRT19: mRNA p<0,0001, Protein p<0,01). Die technische Validierung mittels IHC an der Entdeckungskohortewar erfolgreich (jeweils p<0,0001). Danach wurden diese Proteine mittels IHC an der Validierungskohorte unabhängig validiert. Auch hier bestätigte sich eine signifikante Überexpression der Proteine AGR2 und KRT19 im Teratom im Vergleich zur Nekrose (jeweils p<0,0001 und AUC 1,0; Sensitivität und Spezifität von je 100%).

Die vorliegende Untersuchung zeigte erstmalig, dass AGR2 und KRT19 sowohl auf mRNA- als auch auf ­Proteinebene im Teratom im Vergleich zur Nekrose in pcRPLND-Gewebe stark überexprimiert sind. Sie ­könnten als diagnostisches Ziel bzw. Marker für die präoperative Erkennung von Teratomen dienen, beispielsweise mittels funktioneller Bildgebung (Positronen-Emissions-Tomografie (PET)) oder Serologie. In der Folge könnten ausschließlich Patienten mit Teratom und vitalem Tumor einer pcRPLND zugeführt und Patienten mit Narbe/Nekrose in der Nachsorge verbleiben. Dies würde einer Reduktion der bisherigen Übertherapie von ca. 50% entsprechen. Ein weiterer Nutzen bestünde beim primären radiologischen Staging von Hodentumorpatienten, in dem bis dato nicht unterschieden werden kann, ob die identifizierten Metastasen ausschließlich Teratom aufweisen. Diese Patienten würden von einer primären operativen retroperitonealen Lymphadenektomie profitieren und die bisher angewandte, beim Teratom nicht wirksame, hochtoxische Chemotherapie könnte vermieden werden.

Dies hat für die Bundeswehr konkret zur Folge, durch eine Reduzierung der bisherigen Übertherapie akute sowie chronische therapieassoziierte Ausfälle und Dienstunfähigkeiten zu reduzieren.

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