METFORMIN ASSOZIIERTE LAKTATAZIDOSE – FALLBERICHTE

Summary

Metformin associated (MALA) lactic acidosis is a dreaded complication of antidiabetic therapy, and the most serious adverse effect of metformin use. This case report from the Bundeswehr Hospital Hamburg (3rd Quarter 2013) focuses on the necessary resolute course of intensive care therapy, and presents a cursory outline of the condition.
Keywords: Metformin, lactic acidosis, MALA, CVVHDF, dialysis.

Einführung

Profil Metformin
Metformin wurde nach seiner Erstbeschreibung 1922 (1) ab den späten 1950er Jahren als orales Antidiabetikum eingesetzt. Aktuell ist es das weltweit dafür am häufigsten genutzte Präparat und findet auch seinen Platz auf der WHO-Liste (2) der essenziellen Pharmaka. Gemäß den deutschen Leitlinien der ­DEGAM/AkdÄ/DDG/DGIM stellt es die erste Wahl der medikamentösen Therapie des Typ 2-Diabetes dar. Weiterhin wird es häufig Off-Label für die Therapie des polyzystischen Ovar-Syndroms verwendet. Endgültig aufgeklärt ist der zelluläre Wirkmechanismus von Metformin noch nicht. Haupteffekt scheint die Blockierung der mitochondrialen Atmungskette in den Hepatozyten zu sein, die ihrerseits die AMP-abhängige Proteinkinase aktiviert. Dadurch wird die Synthese von Glukose, Lipiden und Triglyzeriden inhibiert. Die klinische „antihyperglykämische“ Wirkung fußt hauptsächlich auf einer Verbesserung des Kohlenhydratstoffwechsels: der Glukosetransport in die Muskelzellen wird gefördert. Dagegen werden die hepatische Glukoneogenese (bei Diabetikern pathologisch erhöht) und die Kohlenhydratresorption im Intestinum gehemmt. Außerdem werden die Lipidwerte LDL bis zu 25 % und die Triglyceride bis zu 30 % abgesenkt, das Gewicht (bis zu 4 kg) bei gesteigerter Lipolyse verringert und die Insulinwirkung ohne Steigerung des Insulinspiegels erhöht (3). In der britischen UKPDS-Studie (UK Prospective Diabetes Study, Laufzeit 1977–1997) zeigte sich insgesamt eine Senkung mikro- und makrovaskulärer Komplikationen und der Diabetes-bezogenen Sterblichkeit (3).
Die orale Bioverfügbarkeit von Metformin beträgt dosisabhängig 50–60 % (4). Eine Spitzenkonzentration im Plasma wird bei unretardierten Präparaten nach ein bis drei Stunden erreicht, bei retardierten Formulierungen nach 4 bis 8 Stunden. Die Plasmaproteinbindung ist vernachlässigbar und das Verteilungsvolumen mit 63 bis 276 l nach Einzeldosis entsprechend hoch. Ein Steady State stellt sich üblicherweise nach ein bis zwei Tagen ein. Bei physiologischem pH existiert Metformin als hydrophiles Kation im Serum. Metformin wird im Körper nicht metabolisiert und via tubulärer Sekretion renal ausgeschieden, wobei eine relevante Wechselwirkung mit Cimetidin (3) besteht. Die Eliminationshalbwertzeit im Plasma beträgt 6,2 Stunden. Metformin wird umverteilt in Erythrozyten und akkumuliert dort mit einer Halbwertzeit von 17,6 Stunden in einem sekundären Verteilungskompartiment (5). Die renale Clearance beim Nierengesunden beträgt > 400 ml/min (4). Bei gering- bis mittelgradig reduzierter Nierenfunktion wird die Substanz noch ausreichend renal ausgeschieden (6). Bei einer Kreatinin Clearance von < 60 ml/min und ab einem Serumkreatinin von > 1,2 mg/dl ist Metformin kontraindiziert. Weitere Komplikationen sind:

• Zustände, die zur Stoffwechselentgleisung mit Gefahr der Laktatazidose prädisponieren: Katabole Stoffwechsellage, Reduktionsdiäten, schwere Infekte, Neoplasien, Herzinsuffizienz NYHA III-IV, respiratorische Insuffizienz, Hypoxie;
• schwere Lebererkrankungen, Alkoholismus, Pankreatitis;
• hohes Alter;
• Schwangerschaft/Stillzeit (relativ, Normalfall in Entwicklungsländern);
• prä- und postoperativ bei Allgemeinanästhesien, i. v. Kontrastmittelgaben (Absetzen 48 Stunden zuvor und Wiederaufnahme der Therapie 48 Stunden danach).

Neben häufigen, die Compliance beeinflussenden, gastrointestinalen Beschwerden stellt die Metformin assoziierte Laktatazidose (MALA) eine gefürchtete Komplikation der Metforminbehandlung dar. Die MALA ist mit einer Inzidenz von 6 bis 8 Vorfällen auf 100 000 Patientenjahre sehr selten, mit einer Letalität von bis zu 48 % jedoch relevant. Die Prognose hängt wesentlich von Hypoxie verursachenden Komorbiditäten ab. Nahezu alle Fälle traten bei Patienten mit Risikofaktoren respektive mit Kontraindikationen auf. Laut mehreren Studien, unter anderem zweier Cochrane-Analysen von 2010 (7), besteht insgesamt bei Metformin jedoch kein erhöhtes Risiko einer Laktatazidose gegenüber alternativer antidiabetischer Therapie (7).

Pathophysiologie
Die Pathogenese der MALA ist multifaktoriell. Begünstigend sind neben den oben genannten prädisponierenden Faktoren eine Überdosierung von Metformin oder eine vorbestehende Laktaterhöhung. Im Gastrointestinaltrakt akkumuliertes Metformin führt dort zu einer gesteigerten Laktatproduktion, die über einen erniedrigten portalvenösen pH-Wert den hepatischen Laktatmetabolismus reduziert.
Metformin vermindert hepatisch die Glukoseverwertung und steigert die Laktatproduktion. In der Muskulatur wird die Glukoseaufnahme reduziert und ein sekundär gesteigerter nicht-oxidativer Metabolismus induziert. Letztlich besteht bei Diabetes mellitus per se ein abnormer Laktatmetabolismus (8).
Zusätzlich trägt meist eine sekundäre Typ-A-Laktatazidose nach Cohen-Woods zur komplexen Entstehung der MALA im klinischen Kontext bei.

Abb. 1: Verlauf der Laborwerte in der akuten Phase der Metformin assoziierten Laktatazidose.

Symptome
Klinische Symptome der MALA sind ausgesprochen unspezifisch. Beschrieben werden nahezu immer abdominelle Schmerzen. Hinzu treten Erbrechen, Diarrhöen, Tachypnoe und Hypothermie. Kardiozirkulatorisch  können Rhythmusstörungen, Hypotonie und ein reduzierter kardialer Output auftreten. Neurologisch kann sich ein ebenso vielfältiges Bild von leichter Verwirrung, Asthenie bis zum tiefen Koma zeigen.

Diagnostik und Therapie
Die Diagnostik in der akuten Situation erfolgt auf der Basis des klinischen Verdachts. Eine ausreichend schnelle Bestimmung des Metformin-Spiegels ist bis dato nicht verfügbar. Bei der Beurteilung der Laborbefunde, insbesondere des Säure-Base Haushalts und der renalen Parameter, gilt besondere Aufmerksamkeit einem erniedrigten pH-Wert, einem Serum-Laktat von über 5 mmol/l, einer Vergrößerung der Anionenlücke und des Laktat/Pyruvat-Quotienten. Bei dem Verdacht auf das Vorliegen einer metabolischen Azidose sollte Metformin sofort abgesetzt und der Patient stationär aufgenommen werden.
Primat bei der Therapie genießt die Sicherung der Vitalfunktionen, somit die Stabilisierung der Kreislaufsituation und die Sicherstellung einer adäquaten Oxygenierung aller relevanten Gewebe. Ein spezifisches Antidot für Metformin existiert nicht. Bei Überdosierung kann auch Stunden nach der Einnahme eine Gabe von Aktivkohle zur Adsorption noch indiziert sein. In der Literatur wird von Behandlungsverläufen mit positivem Out­come bei einer suizidalen Einnahme von 90 g Metformin berichtet (9). Ein persistentes Schockgeschehen, trotz Volumengabe und Katecholaminen, deutet auf eine schwere MALA hin. Bei pH-Werten von < 7,1 kann überbrückend mit Bikarbonat gepuffert werden. Dieses weist jedoch seinerseits deutliche Nachteile auf (Linksverschiebung der Hämoglobin-Dissoziationskurve, vermehrte CO2-Produktion, Verschlechterung einer intrazellulären Azidose, Vasodilatation nach Bolusgabe, Natriumbelastung). Alternativ kann Trometamol (Tris-Puffer) appliziert werden (9), dieses hat in der Theorie deutlich weniger Nachteile, ist bis dato jedoch nicht regelhaft etabliert.
Bei weiterhin bestehender ausgeprägter metabolischer Azidose ist ein Nierenersatzverfahren indiziert. Kontinuierliche Verfahren können hier neben der Korrektur der Azidose auch eine Elimination des Metformins erzielen. Weder der pH-Wert noch der Laktat- oder Metforminspiegel sind jedoch prognostisch aussagekräftig (10). Es erscheint sogar fraglich, ob die Laktatclearance durch ein Nierenersatzverfahren insgesamt relevant ist im Hinblick auf die Laktatclearance im Serum (11). Eine bestehende Hypothermie ist neuroprotektiv und sollte nur langsam ausgeglichen werden.

Fallbericht

Ein 74-jähriger Patient wurde über die zentrale Notfallaufnahme stationär auf die Intensivstation aufgenommen. Einweisungsgrund waren seit einigen Stunden bestehende epigastrische Schmerzen und Dyspnoe. Seit einigen Tagen habe er aufgrund von Nausea und Durchfällen nur geringe Flüssigkeitsmengen zu sich nehmen können.
Aus der Anamnese war zu diesem Zeitpunkt lediglich ein mit Metformin behandelter Diabetes mellitus Typ 2 bekannt.
Bei der körperlichen Untersuchung und der radiologischen Diagnostik ergab sich ein Zustand nach linksseitiger Hemikolektomie mit Anlage eines doppelläufigen Ileostomas bei Rektumkarzinom. Der 1,68 m große und 80 kg schwere Patient zeigte sich initial hyperton mit 155/72 mmHg bei einer Herzfrequenz von 91/min. Die Atemfrequenz wurde mit etwa 50/min bei einer Sauerstoffsättigung von 99 % unter Raumluft gemessen. Die Körpertemperatur betrug 33,8 °C.
Die arterielle Blutgasanalyse erbrachte folgende relevante pathologische Befunde: pH 6,93, pCO2 10 mmHg, pO2 142 mmHg (6 l/min O2 via Reservoir-Maske), Natrium 115 mmol/l, Kalium 5,0 mmol/l, Laktat 11,2 mmol/l, Hämoglobin 14,3 g/dl, Base-Excess -29,9 mmol/l, Bikarbonat 2,1 mmol/l. Das Aufnahmelabor ergänzte noch: Leukozyten 23,1/nl, Chlorid 82 mmol/l, CRP 74 mg/l, Procalcitonin 1,95 ng/ml, Myoglobin 311,3 µg/l, Kreatinin 7,57 mg/dl, Harnstoff 228 mg/dl, GFR 6 ml/min/1,73 m2. Bereits in der Notfallaufnahme wurde eine gemessene Azidose von pH 6,93 mit 100 mmol Bikarbonat-Lösung behandelt. Auf der Intensivstation wurde der Patient nahezu direkt nach Aufnahme bei zunehmender respiratorischer Erschöpfung intubationspflichtig. Zu diesem Zeitpunkt musste die Hämodynamik bereits mit Noradrenalin- und Adrenalingabe unterstützt werden. Eine CVVHDF-(Kontinuierliche venovenöse Hämodiafiltration) Therapie wurde etwa 60 min nach Aufnahme auf die Intensivstation begonnen. Im Laufe der ersten Stunden auf der Intensivstation wurden insgesamt weitere 400 mmol Bikarbonat-Lösung gegeben zum Ausgleich der ausgeprägten Azidose. Zur Stützung des Kreislaufs waren parallel sehr hohe Katecholamindosen (in der Spitze gleichzeitig 50 µg/min Adrenalin und 70 µg/min Noradrenalin) notwendig, die nach Stabilisierung der Azidose rasch reduziert werden konnten. Der Volumenstatus wurde innerhalb der ersten 24 Stunden mit 4 000 ml Ringer-Acetat-Lösung und 200 ml Humanalbumin 20 % ausgeglichen. Unter Ausgleich der Azidose und Erreichen der Normothermie konnte die Adrenalingabe sukzessive ausgeschlichen werden und einen Tag nach Aufnahme auch die Noradrenalingabe beendet werden. In der Nacht auf den zweiten Tag nach Aufnahme konnte der Patient komplikationslos extubiert werden. In der Folge waren noch einige Episoden nicht-invasiver Atemunterstützung notwendig. Drei Tage nach der Aufnahme auf die Intensivstation konnte die CVVHDF-Behandlung bei kompensierten Retentionswerten und ausgeglichenem pH-Wert beendet werden. Die Eigendiurese war in der Folge ausreichend und die Nierenretentionswerte stabilisierten sich auf ein Serumkreatinin von 2,17 mg/dl, Harnstoff 51 mg/dl und Kalium 3,6 mmol/l. Der Patient konnte am fünften Tag nach der Aufnahme auf die Normalstation verlegt werden. Abbildung 1 zeigt die Laborwerte in der akuten Phase.

Diskussion und Schlussfolgerungen

Metformin bleibt ein sehr sicheres Präparat der ersten Wahl für Diabetes mellitus Typ 2 (mit häufiger Off-Label-Verwendung bei polyzystischem Ovar-Syndrom). Nachgewiesen ist eine Reduktion der kardiovaskulären und der Gesamtletalität. In Situationen mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Gabe von Metformin kritisch beurteilt werden.
Pufferung mit Bikarbonat sollte nur überbrückend bis zum Beginn eines Nierenersatzverfahrens bei schwerer MALA eingesetzt werden. Metformin ist mit einem Molekulargewicht von 129 Da und ausgeprägter Hydrophilie gut dialysierbar. Die Wirkung von Nierenersatzverfahren auf den Laktatspiegel und das azidogene Potenzial desselben werden kontrovers diskutiert.
Hohe Bikarbonat-Dosen innerhalb kurzer Zeit können aufgrund der reflektorisch folgenden Vasodilatation bei azidotischem pH-Wert mitunter einen extrem hohen Katecholaminbedarf begründen und bergen hierdurch Potenzial für sekundäre Komplikationen. Nierenersatzverfahren zum Ausgleich einer schweren Azidose sind ein gut etabliertes Vorgehen.
MALA ist eine seltene Komplikation der Metformintherapie und tritt nahezu exklusiv bei einer Risikokonstellation auf. Eingeschränkte Nierenfunktion, Lebererkrankungen, aktiver Alkoholismus, Herzinsuffizienz, hämodynamische Instabilität, Hypoxie und ein Zustand nach MALA gelten als Risikofaktoren.

Literatur

1. Werner E, Bell J: The preparation of methylguanidine, and of ββ-dimethylguanidine by the interaction of dicyanodiamide, and methyl­ammonium and dimethylammonium chlorides respectively. J Chem Soc, Transactions 1921; 121: 1790–1795.
2. WHO Model List of Essential Medicines 2013; 29.
3. Karow T, Lang-Roth R: Allgemeine und Spezielle Pharmakologie; 21. Auflage 2013; 628–630.
4. Fachinformation Glucophage^® 500 mg/ -850 mg/- 1000 mg Filmtabletten.
5. Robert F, Fendri S, Hary L, Lacroix C, Andréjak M, Lalau JD: Kinetics of plasma and erythrocyte metformin after acute administration in healthy subjects. Diabetes Metab. 2003; 29(3): 279–283.
6. Lipska KJ, Bailey CJ, Inzucchi SE: Use of metformin in the setting of mild-to-moderate renal insufficienncy. Diabetes Care 2011; 34: 1431–1437.
7. Salpeter SR, Greyber E, Pasternak GA, Salpeter EE: Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev. 2010;L2010; 1: CD002967.
8. Schorn R, Ursprung T, Bleisch J: Schwere, Metformin-assoziierte Laktatazidose. Forum Med Suisse 2012; 12(50): 980–982.
9. Lam N, Sekhon G, House AA: Metformin-associated lactic acidosis following intentional overdose successfully treated with tris-hydroxymethyl aminomethane and renal replacement therapy. Case Reports in Nephrology 2012; doi:10.1155/2012/671595
10. Kajbaf  F, Lalau JD: The prognostic value of blood pH and lactate and metformin concentrations in severe metformin-associated lactic acidosis. BMC Pharmacology and Toxicology 2013; 14: 22.
11. Levraut J, Ciebiera JP, Jambou P, et al. Effect of continuous venovenous hemofiltration with dialysis on lactate clearance in critically ill patients. Crit Care Med 1997; 25: 58–62.

Datum: 28.12.2013

Quelle: Wehrmedizinische Monatsschrift 2013/12