CRISPR/Cas - Technologische und ethische Implikationen des genetischen Enhancements für die Wehrmedizin

Techniken zur direkten genetischen Veränderung von Organismen gibt es bereits seit den 1970er Jahren, doch erst die jüngsten Entwicklungen wie CRISPR/Cas (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats/CRISPR-associated proteins), aber auch die Zinkfinger-Nukleasen oder TALENs, ermöglichen einen recht präzisen Eingriff in das Erbgut. Aus diesem Grund wird im Zusammenhang mit CRISPR/Cas häufig auch von „Gen-Scheren“ oder einer „Genom-Chirurgie“ gesprochen. Diese Verfahren gelten zudem nicht nur als verhältnismäßig einfach in der Anwendung, sondern auch als kostengünstig.

Forschungsförderung

Was in der Literatur weniger diskutiert wird, ist der Einsatz von CRISPR/Cas und anderen neuen Gentechnologien zur „Verbesserung“ des Menschen speziell für militärische Zwecke. Der US Bioethik-Rat unter dem ehemaligen Präsidenten George W. Bush räumte ein, dass, wenn es um Leben und Tod geht, wie z. B. bei Soldaten auf dem Gefechtsfeld, die menschliche „Verbesserung“ akzeptabler und sogar zulässig sein könnte (President‘s Council for Bioethics 2003). Der Rat warnte jedoch davor, dass es unklug sein könnte, dem Soldaten zu erlauben, sich von seiner Waffe nicht mehr zu unterscheiden. Wie die Defense Advanced Research Projects Agency (DARPA) im Broad Agency Announcement (BAA) 2014 zeigt, ist die Optimierung der menschlichen Leistungsfähigkeit jedoch weiterhin ein wichtiger Forschungsschwerpunkt (DARPABAA-14-38). In dieser Ankündigung hat die DARPA zur Einreichung von Vorschlägen zur Verbesserung der Leistungsfähigkeit von Einsatzsoldaten, zur Erhöhung der Sicherheit in der Biotechnologie und zur Schaffung einer biologisch basierten Produktionsplattform aufgerufen. Die Ausschreibung unterstreicht den aktuellen Fokus der Abteilung auf temporäre Optimierungsmaßnahmen, zu denen die Entwicklung von kurzwirksamen Medikamenten und Biologika gehört, die von der Wundheilung bis zur Verbesserung eines breiten Spektrums kognitiver Fähigkeiten vieles optimieren sollen.

Umfangreiche Forschungsförderung erfolgt in den USA u. a. durch Programme des Department of Defense (DoD), ausgeführt bei DARPA, ONR und ARL. Ein Beispiel hierfür ist das Projekt „Living Foundries 1000 Molecules“ mit einem Budget von 110 Mio US $ zum Aufbau einer SynBio-basierten (Verteidigungs-)Industrie zur Entwicklung und Erprobung von neuen Molekülen, Chemikalien und Werkstoffen mit militärischer Relevanz. In Großbritannien beläuft sich die umfangreiche und ressortübergreifende Förderung für neue Werkstoffe und Baukonstruktionen bis zum Jahr 2020 auf rund 18 Mio £.

Keine konkreten Projektaktivitäten zur Synthetischen Biologie sind bei der European Defence Agency (EDA) erkennbar. Ebenso weist der Ressortforschungsplan des Bundesministeriums der Verteidigung für 2019 ff. keine wehrmedizinischen und/oder wehrtechnischen Aufgaben und Ziele für dieses Fachgebiet aus.

Die NATO hat das Thema Synthetische Biologie beim S&T Symposium „The Future of Warfare“ 2016 aufgegriffen und dabei eine fachliche Kompetenzlücke in der NATO Science and Technology Organization (STO) identifiziert. Diese wird nun durch die Research Task Group (RTG) „Synthetic Biology in Defence: Opportunities and Threats“ im Human Factors and Medicine Panel (HFM-305) analysiert. Im Zeitraum 2018-2021 werden unter deutscher Beteiligung, vertreten durch das Planungsamt der Bundeswehr, die technologischen Fortschritte ermittelt und die Auswirkungen der Synthetischen Biologie auf die Verteidigungsstruktur der NATO untersucht. Fragen in diesem Zusammenhang sind unter anderem die Fähigkeit zur Prävention, zum Schutz und zur Wiederherstellung der Gesundheit von Soldaten während NATO-Operationen.

Vielfältige Potenziale

Die CRISPR/Cas-Technologie zeigt in verschiedenen Bereichen ein hohes Anwendungspotenzial:

• bei der Prävention von monogenen Erkrankungen (z. B. Sichelzellanämie, zystische Fibrose, Hämophilie, Muskeldystrophie),
• bei der Behandlung von Krankheiten, die eine genetische Komponente aufweisen (z. B. Gentherapie bei Krebs),
• bei der Therapie von Infektionen wie HIV durch die Schaffung von Immunität gegen das Virus mit Hilfe einer Modifizierung des CCR5-Rezeptors und schließlich
• bei der Leistungssteigerung, wie z. B. durch das Erreichen phänotypischer Effekte (intellektuelle Fähigkeiten oder sportliche Leistungen).

In einer Präsentation beim 8th ICMM-Workshop on Military Medical Ethics (2018) in Lilienberg, Schweiz, berichtete Sheena Eagan, MPH, Ph.D., dass sich ein Großteil der US-Forschung auf das Gebiet der Gen-Editierung für therapeutische Innovationen und zur Krankheitsprävention konzentriere, das Militär aber an der Beantwortung der Frage interessiert sei, wie diese Technologie leistungsfähigere Soldaten hervorbringen könne. Dies zeige auch die Zusammenfassung „Genetische Manipulation und die Zukunft des Amerikanischen Kriegskämpfers“. Eagan bezieht sich hier auf aktuelle Berichte, in denen die Autoren spekulieren, dass die neuen Technologien es Soldaten ermöglichen könnten, mit übermenschlicher Geschwindigkeit zu laufen, hohe Lasten zu tragen, von ihren Fettspeichern zu leben wie auch ohne Schlaf auf langen Märschen auszukommen.

Mit dem Aufkommen der CRISPR/Cas-Technologie und der Möglichkeit zur permanenten Genverbesserung von Angehörigen des Militärs bedarf es einer Debatte und weiterer Überlegungen darüber, wo die ethische Grenze bei der militärischen Leistungsoptimierung von Menschen gezogen werden sollte. Besonders interessant ist dabei die Forschung im Hinblick auf die mögliche Exposition gegenüber biologischen Stoffen und wie eine Bedrohung durch nicht-tödliche Waffen (z. B. biologische Agenzien) bekämpft werden kann. Hier sei auf die von der DARPA geförderten Forschungsarbeiten an einer Prophylaxe gegen reisebedingte Magen-Darm-Infektionen verwiesen, bei der speziell programmierte Bakterien auch selbst zur Erkennung und Bekämpfung von Erregern genutzt werden.

Denkbare militärische Anwendungen

Die CRISPR/Cas-Technologie wurde Berichten zufolge zur Korrektur von Gendefekten bei menschlichen Embryonen eingesetzt und gilt als bedeutsam für die Verbesserung assistierter Reproduktionstechnologien. Auch wenn die gentechnische Forschung an menschlichen Embryonen aufgrund regulatorischer Einschränkungen weitgehend außerhalb der Vereinigten Staaten durchgeführt wird, so haben dennoch einige dieser Anträge Relevanz für Initiativen des DoD.

Weitere militärische Anwendungen von CRISPR/Cas könnten die direkte „Verbesserung“ von Soldaten betreffen, da der Mensch begrenzender Faktor bei der Kriegsführung bleibt. Während die Waffen immer ausgefeilter geworden sind, müssen in modernen „Wargame“-Übungen Vorkehrungen getroffen werden, damit Soldaten schlafen, Nahrung erhalten und nach einem Trauma oder einer Verletzung Zeit zur Heilung finden. Science-Fiction hat Bilder von Einsatzsoldaten mit Superkraft, verbesserter Sehfähigkeit und begrenzten psychosomatischen Reaktionen auf die Schrecken des Krieges beschworen.

Die CRISPR/Cas-Forschung im privaten Sektor tendiert auch zu Verbesserungen, die für militärische Anwendungen wünschenswert sein könnten. So produzierte beispielsweise eine Studie mit CRISPR-vermittelter Genaufbereitung von Beagle-Embryonen Welpen mit doppelter Muskelmasse, was direkte Auswirkungen auf die Humanforschung haben kann. Auch haben Wissenschaftler Gene von anderen Arten isoliert, die theoretisch gentechnisch verändert werden könnten, um den Menschen zu verbessern, beispielsweise um bei schlechten Lichtverältnissen im Infrarotbereich sehen zu können - dank Thermorezeptoren von Reptilien. Sogar ein potenzielles Kandidatengen für eine posttraumatische Belastungsstörung wurde beschrieben, was darauf hindeutet, dass es eines Tages möglich sein könnte, die emotionale Distanz zu lösen, unter der Soldaten nach Kriegseinsätzen vermehrt leiden. Solchen experimentellen Bemühungen dürften große regulatorische Hürden entgegenstehen, sollten sie jemals ernsthaft für die Entwicklung in Betracht gezogen werden.

Dennoch wird die Verfügbarkeit der CRISPR/Cas-Technologie wahrscheinlich sowohl die Politik als auch die Praxis in der Gesundheits- und Leistungsforschung von Einsatzsoldaten beeinflussen. CRISPR/Cas selbst könnte im Dual-Use zur Herstellung biologischer Kampfstoffe eingesetzt werden, und das Militär muss sich überlegen, wie der „Kämpfer“ für die Abwehr bei einem hypothetischen Angriff optimiert werden kann.

Soldaten nahezu aller Streitkräfte unterliegen obligatorischen Impfprogrammen, um sich während des Einsatzes vor Infektionen – ggf. auch biologischen Kampfmitteln – zu schützen. Es kann sich jedoch als schwierig erweisen, wirksame Impfstoffe für einige dieser neuen und neu auftretenden biologischen Bedrohungen zu entwickeln. Erste Arbeiten zur Identifizierung von Kandidatengenen, die eine Empfindlichkeit gegenüber Anthrax vermitteln, könnten den Grundstein für diese Art von Studien legen. Die reduzierte Expression eines solchen Gens, des Kapillar-Morphogenese Gens 2 (CMG2), korreliert stark mit einer geringeren Anfälligkeit für Anthrax. Interessanterweise exprimieren Personen, die eng miteinander verwandt sind, CMG2 auf ähnlichen Ebenen, was darauf hindeuten könnte, dass die Empfindlichkeit gegenüber diesen Arten von Bioagenzien vererbbar sein kann. 

Wenn Gene wie CMG2 validiert werden können, könnte das CRISPR/Cas-System auf verschiedene Weise genutzt werden, von denen einige überhaupt nicht mit einer Genbearbeitung verbunden sind. Im Jahr 2012 entwickelte ein Forscherteam ein Cas9-Enzym, das nicht in der Lage war, DNA zu schneiden. Im Wesentlichen könnte die CRISPR/Cas9-Maschine auf einen bestimmten Ort im Genom gerichtet und entweder als Genpromotor oder Suppressor verwendet werden, eine Art Ein-/Ausschalter für bestimmte Gene. 

Noch wichtiger ist, dass die Auswirkungen reversibel sein könnten. Eine Studie berichtete über die gezielte Stilllegung von CMG-Rezeptoren, die vor Anthraxtoxin geschützt sind. Mögliche Vorteile sind ein kürzerer Zeitrahmen zwischen der Impfung von Soldaten und ihrem Einsatz sowie die Fähigkeit, Effekte im Laufe der Zeit auf natürliche Weise umzukehren. Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um den genauen Zeitpunkt für solche Impfungen zu bestimmen und festzustellen, wie lange die erwartete Reaktion andauern wird.

Ethische Fragen

Kritische Überlegungen zur Nutzung der CRISPR/Cas-Methode trug der Inspekteur des belgischen Sanitätsdienstes, Generalmajor Dr. Geert Laire, im Rahmen der 6th DiMiMED (2018) in Düsseldorf vor. Für ihn stellt sich die Frage, wie wir ein verantwortungsvolles Forschungsverhalten in der Genmanipulation sicherstellen können und ob die Suche nach einem Supersoldaten ein problematisches Beispiel für Eugenik sei. Seiner Ansicht nach wirft die Nutzung von CRISPR/Cas erhebliche moralische Fragen nach der ethischen Angemessenheit auf, den menschlichen Organismus aus medizinischen Gründen zu verbessern oder dies präventiv für militärische Zwecke zu tun.

Mahnend wandte er sich an das Auditorium: „Wie weit dürfen wir gehen? Welches sind die Krankheiten oder Merkmale, in die wir eingreifen dürfen? Und wer bestimmt, was eine Erkrankung ist und was nicht?“ In diesem Zusammenhang erinnerte er daran, dass vor fünfzig Jahren Homosexualität im „Diagnostischen und Statistischen Manual Psychischer Störungen“ enthalten war und machte nachdrücklich darauf aufmerksam, dass sich unsere Wahrnehmung von Krankheit über die Jahre gesellschaftsbedingt verändern kann.

Keimbahnintervention

Während die Nutzung der CRISPR/Cas-Methode an somatischen Zellen als weitgehend unkritisch eingestuft wird, ist die Keimbahnintervention erheblich umstritten. Kritiker führen insbesondere ins Feld, dass Genveränderungen vererbbar sind und durch den Eingriff künftige Individuen ohne ihr Einverständnis behandelt werden. Der Deutsche Ethikrat hat diese Situation in seiner Stellungnahme „Eingriffe in die menschliche Keimbahn“ (2019) aufgegriffen und postuliert, dass eine Beurteilung nur unter Berücksichtigung von acht ethischen Orientierungsmaßstäben erfolgen kann:

• Menschenwürde,
• Lebens- und Integritätsschutz,
• Freiheit,
• Schädigungsvermeidung und Wohltätigkeit,
• Natürlichkeit,
• Gerechtigkeit,
• Solidarität und
• Verantwortung.

Um die wesentlichen Fragen, Argumente und Positionen transparent zu machen, sind diese in einem analytischen Instrumentarium zusammengefasst und die möglichen Entscheidungspfade und ihre Konsequenzen in einem Entscheidungsbaum visualisiert. Mit Blick auf die Möglichkeiten des Enhancements wird zwar ein breites und vielgestaltiges Spektrum anerkannt, ob und welche dieser Szenarien auf lange Sicht technisch realisierbar erscheinen, ist jedoch umstritten. Notwendige Bedingung für die Zulässigkeit solcher Eingriffe wäre, dass sie den normativen Kriterien eines akzeptablen („erlaubten“) Risikos genügten. Ob diese Bedingung jemals erreichbar sein wird, halten alle an dieser Diskussion Beteiligten zumindest für ungewiss; vielen erscheint es ausgeschlossen.

Soldat der Zukunft – ‚genetically super enhanced‘?

Aufgabe des Sanitätsdienstes der Bundeswehr ist es, die Gesundheit der Soldatinnen und Soldaten zu schützen, zu erhalten und wiederherzustellen. Fortschritte in Molekularbiologie, Humangenetik und Bioinformatik ermöglichen bereits, viele genetisch bedingte Veranlagungen und Risikofaktoren zu testen – wie auch mit der CRISPR/Cas-Technologie künftig gezielte Eingriffe in Soma und Keimbahn vorzunehmen. Aus wehrmedizinischer Sicht könnte sich die Frage der Nutzbarmachung neuer Methoden und daraus resultierender Ergebnisse beispielsweise für die künftige Einsatzplanung stellen. Die Fähigkeit wie auch die Sicherheit des Individuums wären hierbei gleichermaßen zu betrachten, insbesondere mit Blick auf ein Szenario, in Kampfhandlungen möglicherweise genetisch „optimierten“ Soldaten gegenüber zu stehen. 

„Genetic Enhancement“ betrifft jeden Staat und seine Streitkräfte – unabhängig davon, ob Anwendungen proaktiv vorangetrieben, defensive Gegenstrategien entworfen oder zunächst aktuelle Entwicklungstendenzen weltweit beobachtet werden. Deshalb bedarf es der Identifikation neuer Bedrohungspotenziale sowie der Schaffung eines Bewusstseins für mögliche Nutzungs- und Missbrauchspotenziale.

Das Kernproblem wird sich aber nicht mit einer Kosten-Nutzen-Risiko-Abwägung lösen lassen. Vielmehr ist es die gesamtgesellschaftliche Haltung eines jeden Staates, die darüber entscheidet, ob die mögliche Stärkung künftiger Sicherheitsherausforderungen den Eingriff mit seinen Auswirkungen auf nachfolgende Generationen rechtfertigen würde.

Durch immer neue gentechnologische Möglichkeiten wird das Thema zur bleibenden Herausforderung, der es sich kurzfristig und vor allem ergebnisoffen zu stellen gilt – international, interdisziplinär, funktions- und ebenenübergreifend – ganz gleich, ob von militärischer oder ziviler Initiative ausgehend, bestenfalls im gemeinsamen Diskurs um das „Menschsein im potenziell transhumanistischen Zeitalter“.  

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Im Gespräch: Wissenschaft und Ethik

Chancen und Risiken der CRISPR/Cas-Methode haben Samuel H. Sternberg, Ph.D., Assistant Professor am Department of Biochemistry and Molecular Biophysics an der Columbia University, New York und Professor Dr. Ursula Klingmüller, Mitglied des Deutschen Ethikrats und Leiterin der Abteilung „Systembiologie der Signaltransduktion“ am Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ), Heidelberg, in dem nachfolgenden Interview vertieft. Ausgehend von ihren Vorträgen bei der 16th Medical Biodefense Conference am Institut für Mikrobiologie der Bundeswehr nahmen die beiden Wissenschaftler aus ihrer jeweiligen Perspektive zu den Themenbereichen neuer gentechnischer Möglichkeiten, den Verfahrensansätzen, ethischen Aspekten wie auch der möglichen Bedeutung für die Streitkräfte Stellung und wagten abschließend einen Blick in die Zukunft.[1]

CRISPR/Cas – Beginn eines neuen Zeitalters in den Biowissenschaften?

Nina Passoth: Auf die breite Öffentlichkeit wirkt CRISPR/Cas noch immer wie ein Schreckgespenst. War es für Sie als Wissenschaftler eine logische, absehbare Entwicklung in den Lebenswissenschaften?

Samuel Sternberg, Ph.D.: Die CRISPR-Technologie hat bereits die Art und Weise, wie Wissenschaftler in der Biologie forschen, revolutioniert. Ich glaube jedoch, dass wir in den kommenden Jahren sehen werden, wie diese Technologie die Gesellschaft zunehmend in immer größerem Umfang beeinflussen wird. Beispielsweise werden sich unsere Fähigkeiten verbessern, das Genom von Pflanzen zu verändern, um dürreresistente Pflanzen wie auch Sorten, die einem sich ändernden Klima besser standhalten, zu züchten. Bei der Behandlung von genetisch bedingten Krankheiten und wie auch bei Krebs kommt CRISPR bereits zur klinischen Anwendung und bietet neue Präzisionstherapien, die krankheitsverursachende Mutationen direkt an der Quelle korrigieren.
Prof. Dr. Ursula Klingmüller: Man muss wissen, dass die CRISPR basierte Technologie nur ein Teil einer langjährigen Entwicklung ist. Schon seit Jahren arbeiten wir mit Werkzeugen, die gezielt die Erbsubstanz schneiden können. Mit CRISPR/Cas ist es jedoch einfacher geworden, eine „Gen-Schere“ herzustellen. Der Trick besteht darin, dass wir das Erkennen einer bestimmten DNA-Sequenz und den Vorgang des Schneidens der DNA auf verschiedene Moleküle aufgeteilt haben, die miteinander interagieren.
Im Fall von CRISPR/Cas ist es so: Mit CRISPR kann man über eine RNA-Sequenz, die man relativ leicht manipulieren kann, eine ganz spezifische DNA-Zielsequenz im Genom erkennen. Das Enzym Cas9 schneidet als Endonuklease dann den DNA-Strang genau an der von CRISPR erkannten Stelle. CRISPR/Cas ist aber nicht die erste und einzige Methode, DNA gezielt zu schneiden. Zuvor haben wir mit Enzymen, wie zum Beispiel Zinkfinger-Nukleasen oder TALENs gearbeitet. Dabei hat man jedoch das ganze Protein mit seiner komplexen Struktur jedes Mal verändern müssen, damit die richtigen Schnittstellen im Genom erkannt und geschnitten werden konnten. Frühere Methoden waren ebenso gezielt einsetzbar. Was viele nicht wissen, ist außerdem: auch CRISPR/Cas schneidet nicht immer gezielt. Es ist heute nach wie vor ein großes Problem, dass CRISPR/Cas auch unerwünschte Effekte haben kann, wenn es die DNA an der falschen Stelle schneidet. Ein Restrisiko wird es auch mit CRISPR/Cas immer geben, weil biologische Reaktionen meist nicht zu 100 Prozent ablaufen.
Natürlich versuchen wir dies zu ändern und werden die Technologie sicher weiter verbessern. Unabhängig davon könnte es auch gut sein, dass irgendwann eine ganz andere Technologie entwickelt wird, mit der wir dann die Aufgaben besser erledigen können.

Nina Passoth: Brauchte es erst die „Chinesischen Zwillinge“, um das Thema in die breite Öffentlichkeit zu kommunizieren, die fachliche Diskussion zu intensivieren und Fakten unter juristischen wie auch ethischen Gesichtspunkten zu schaffen?

Sam Sternberg, Ph.D.: Es wird auch weiterhin Diskussionen über den Einsatz von CRISPR in der menschlichen Fortpflanzung geben und die jüngste Geburt von Zwillingsmädchen in China, deren Genome angeblich mit CRISPR verändert wurden, unterstreicht die dringende Notwendigkeit, dieses beunruhigende und kontroverse Thema anzugehen. Zu den zahlreichen wichtigen Diskussionsfeldern zählen die ethischen Konsequenzen, regulatorischen und sicherheitstechnischen Bedenken sowie die Auswirkungen dieser Art von Interventionen auf die Gesellschaft.
Prof. Dr. Klingmüller: Hier vermischen sich in der Wahrnehmung CRISPR/Cas und Keimbahnintervention, die beide nicht direkt zusammengehören. Letztere ist der Angriffsort, CRISPR/Cas hingegen die Methode, welche sowohl an normalen Körperzellen wie auch an Keimzellen angewendet werden kann. Somit ist die eigentliche Anwendung ethisch diskussionwürdig, nicht das „Werkzeug“. Dieses häufige Missverständnis habe ich in der Stellungnahme „Eingriffe in die menschliche Keimbahn“ des Deutschen Ethikrats zum Anlass genommen, im wissenschaftlichen Teil den Sachstand darzulegen, um zunächst die Prinzipien und die Problematik der Technologie darzustellen.
Die Bekanntgabe der Geburt der „Chinesischen Zwillinge“ war ein sehr problematischer Vorfall, weil gleich mehrere Dinge unglücklich gelaufen sind. Zum einen wurden in China diverse Vorschriften unterlaufen, zum anderen wurden die Ergebnisse am Vorabend einer großen Konferenz publik gemacht, was wie der Versuch wirkte, eine möglichst große Sensation zu verkünden.
Besonders problematisch war, dass hier mit einem Eingriff in die Keimbahn gestartet wurde, der vom ethischen Aspekt her erst an letzter Stelle der denkbaren Interventionen, nämlich im Bereich Enhancement anzusiedeln ist. Es wurde ein Rezeptor inaktiviert, der nicht nur für die Vermittlung der Infektion des HIV eine Rolle spielt, sondern ganz vielfältige Funktionen im Immunsystem hat. Die Folgen dieser Inaktivierung sind damit überhaupt nicht abzuschätzen. Somit war gar keine Verhältnismäßigkeit gegeben, denn gegen HIV und viele andere Infektionskrankheiten kann man sich auf andere Weise schützen. Hier wurde in ein Gefüge eingegriffen, das wir noch gar nicht vollständig verstehen.

Nina Passoth: Gehen wir mit CRISPR/Cas dem „künstlichen Menschen“ entgegen?

Prof. Dr. Klingmüller: Die Diskussion um Designer-Babys wird schon lange geführt und regt die Fantasie der Menschen immer wieder an. Natürlich scheint uns die Anwendung der CRISPR/Cas-Technologie bei den Zwillingsmädchen das Thema noch näher zu bringen. Doch die technischen Schwierigkeiten sind in diesem Bereich nach wie vor enorm. Als Forscherin hatte ich sehr lange große Zweifel, ob diese Technologie überhaupt in nächster Zukunft in diesem Ausmaß zur Anwendung kommen kann – so dass man tatsächlich sinnvoll in die Keimbahn eingreifen kann, denn wir sehen im Labor immer noch die großen technischen Tücken. Und wir wissen noch gar nicht genug darüber, wie die verschiedenen Prozesse genau funktionieren, in die wir da eingreifen würden.

CRISPR/Cas – kurzfristiger Hype oder sich breit etablierende Methode?

Nina Passoth: Ist CRISPR/Cas aus Ihrer Sicht einzigartig?

Sam Sternberg, Ph.D.: Als akademischer Wissenschaftler und jemand, der lange bevor es die CRISPR-basierte Gen-Editing-Technologie gab, mit der Arbeit an CRISPR/Cas begonnen hat, bin ich noch immer fasziniert von der Grundlagenforschung. Schließlich wurde CRISPR nicht vom Menschen erfunden: Es wurde von Bakterien entwickelt, um virale Infektionen zu bekämpfen! Noch immer gibt es sehr interessante Fragen zu untersuchen, z. B. wie verschiedene Bakterien verschiedene Arten von CRISPR verwenden, um Viren auf unterschiedliche Weise zu erkennen. Wir wissen jetzt, dass einige von ihnen DNA, andere RNA erkennen; einige führen einfache DNA-Brüche ein, während andere die virale DNA in kleine Stücke zerteilen; einige sind hochspezifisch, während andere größere Toleranzen für Abweichungen, wie Fehlpaarungen, aufweisen.
Prof. Dr. Klingmüller: Ich würde CRISPR/Cas nicht als einzigartig einstufen. Für mich ist es einfach ein zusätzlicher Weg, der eventuell neue therapeutische Möglichkeiten bei Krankheiten eröffnen könnte, bei denen wir keine anderen Optionen sehen.

Nina Passoth: Was hat für Sie den Reiz der Forschung ausgemacht?

Sam Sternberg, Ph.D.: Die Erforschung dieses natürlichen Immunsystems wird nicht nur unsere Wertschätzung für das immer noch andauernde „Wettrüsten“ zwischen Bakterien und Viren – Wirt und Parasit – erweitern, sondern auch weiterhin neue Werkzeuge zur Manipulation des Genoms in technischen Anwendungen anregen. So hat beispielsweise mein Labor an der Columbia University kürzlich eine geniale Methode entdeckt, bei der Transposons oder „springende Gene“ CRISPR/Cas entführt haben, um eine neue Methode der Verbreitung genetischer Informationen in Bakteriengenomen zu ermöglichen. Indem wir herausgefunden haben, wie das funktioniert, konnten wir jetzt neue „Integrasen“ entwerfen – Versionen von CRISPR, die genetische Informationen direkt in ein Genom einfügen können, ohne überhaupt einen DNA-Bruch zu verursachen!

CRISPR/Cas – Streben nach Heilung und Enhancement um jeden Preis?

Nina Passoth: Bietet CRISPR/Cas die Chance, Erbkrankheiten zu heilen wie auch die Vererbung von Gendefekten zu vermeiden?

Prof. Dr. Klingmüller: Meiner Meinung nach nicht. Wir sind zwar mit der CRISPR/Cas-basierten Technologie in der Lage, Gene gezielt zu verändern, und damit könnte es möglich werden, dass man auch gezielt in die menschliche Keimbahn eingreifen kann, doch entstehen Gendefekte auch immer wieder neu und es lassen sich die allerwenigsten Erbkrankheiten auf einen einzigen Gendefekt zurückführen. Die allermeisten Erkrankungen hängen ganz stark von der Regulation durch mehrere Gene wie auch von Umwelteinflüssen ab und deswegen sind die Zusammenhänge noch sehr wenig verstanden. Im Deutschen Ethikrat haben wir uns für unsere Stellungnahme auf den Einsatz der CRISPR/Cas-Technologie für die Keimbahnintervention beschränkt. Auf diese Weise können veränderte Gene auf die nächste Generation übertragen und so Erbkrankheiten vermieden werden oder auch andere „gewünschte“ Veränderungen dauerhaft in einer Familie weitergegeben werden, aber es entstehen auch erhebliche ethische Herausforderungen. 

Nina Passoth: Sie erwähnen hier die Stellungnahme „Eingriffe in die menschliche Keimbahn“, welche im Mai 2019 vom Deutschen Ethikrat herausgegeben worden ist. Weshalb diese Fokussierung?

Prof. Dr. Klingmüller: Weil man mit einem Keimbahneingriff eine Entscheidung für einen nicht geborenen Menschen – und somit für die nächste Generation – trifft. Dies ist eine ganz andere Dimension der Verantwortung als wenn man für sich selbst das Risiko kennt und in eine somatische Gentherapie einwilligt. Wenn wir in der Keimbahn intervenieren, greifen wir in das Recht eines Jeden ein, selbstbestimmt über sein Leben zu entscheiden. Dabei geht es nicht um die Anwendung von CRISPR/Cas im Speziellen, sondern grundsätzlich um die Möglichkeit eines Keimbahneingriffs, gleich mit welcher Methode.
Nach langer Diskussion hat der Deutsche Ethikrat die Keimbahnintervention nicht grundsätzlich abgelehnt. Wichtig war mir in diesem Zusammenhang, dass Sorge dafür getragen wird, dass Forschung in diesem Bereich unter ethisch vertretbaren und verlässlichen Maßstäben durchgeführt wird, um solche Auswüchse, wie wir sie in China gesehen haben, zu verhindern. Wir können unsere Augen nicht davor verschließen, dass es zu dieser Entwicklung gekommen ist. Eine besondere Verantwortung besteht darin, Forschung und deren Anwendung in ethisch vertretbare und angemessene Bahnen zu lenken.

Nina Passoth: Ist eine weltweite Vereinbarung über Forschung und Anwendung der Methode notwendig und möglich?

Sam Sternberg, Ph.D.: Obwohl die Vorstellung eines internationalen Konsenses – vielleicht sogar eines Vertrages – über den Einsatz der CRISPR-Technologie bei menschlichen Embryonen und der menschlichen Fortpflanzung attraktiv ist, halte ich es für äußerst schwierig, dies auf sinnvolle Weise zu erreichen. Unterschiedliche Kulturen und Rechtsordnungen werden unterschiedliche Einstellungen und Ansätze zu diesem Thema haben. Daher kann es auch unangemessen sein, zu erwarten, dass eine verbindliche Vereinbarung weltweit erzielt werden kann. Dennoch glaube ich nicht, dass dies die Notwendigkeit bedeutender, internationaler Diskussionen mindert. Wir als Gesellschaft dürfen nicht davor zurückzuschrecken, sondern müssen dieses kontroverse und schwierige Thema angehen. Das bedeutet, so viele Interessengruppen wie möglich in die Überlegungen einzubeziehen und gemeinsam zu diskutieren, wie es am besten gelingt, diese Technologie auf sichere und gerechte Weise zum Nutzen der Gesellschaft einzusetzen.

Nina Passoth: Laufen wir Gefahr zur Entwicklung einer modernen Eugenik?

Prof. Dr. Klingmüller: Hier haben wir eine besondere Verantwortung und müssen deswegen eine transparente internationale Diskussion führen. Mit Hilfe einer Vereinbarung muss ausgeschlossen werden, dass es zu solchen Auswüchsen kommen kann!

Nina Passoth: Berücksichtigt Ihre Stellungnahme diesen gerade für Deutschland aus der Geschichte heraus so wichtigen Aspekt?

Prof. Dr. Klingmüller: Es ist essenziell, die Diskussion anzustoßen und klar zu machen, dass es sich um einen Prozess handelt, den wir jetzt sehr aktiv begleiten sollten. Meiner Meinung nach ist es aber besonders wichtig, dass die Forschung möglichst in vitro und ohne Embryonenverbrauch durchgeführt wird. Ein sehr grundlegendes Produkt der Arbeit im Deutschen Ethikrat ist der sogenannte Entscheidungsbaum. Er zeigt auf, welche verschiedenen Ebenen betrachtet werden müssen und wo überall Entscheidungen zu treffen sind.

CRISPR/Cas – auf dem Weg zum ‚super soldier‘?

Nina Passoth: Was, wenn sich das Militär die Nutzung zu eigen macht? Oder hat das Thema aus Ihrer Sicht womöglich keine militärische Relevanz?

Prof. Dr. Klingmüller: Wenn Sie bei dieser Frage an die Veränderung von Mikroorganismen denken, dann brauchen wir dazu kein CRISPR/Cas – das können wir schon lange. Die Manipulation von Bakterien und Viren ist eher eine Fleißaufgabe und bei dieser wäre CRISPR/Cas nur eine Änderung im Verfahren nebst beschleunigtem Ergebnis. Mit entsprechender krimineller Energie kann das Ziel aber auch mit allen bisherigen Ansätzen erreicht werden.
Hinzu kommt: Wenn man in Richtung Prävention gegenüber modifizierten Erregern denkt, so sprechen wir bei der Keimbahnintervention über einen ganz anderen Zeitraum. Die Ergebnisse einer Keimbahnintervention würden erst nach etwa 20 Jahren zum Tragen kommen. Dann sind längst neue Keime entwickelt, die auf andere Weise manipuliert und schadhaft sind. Die Zeitskalen sind einfach nicht kohärent, wenn wir über die Möglichkeit der Keimbahnintervention als Schutzstrategie vor Biowaffen nachdenken.

Nina Passoth: Denkbar wäre auch die Entwicklung von der Therapie zum genetischen Enhancement.

Prof. Dr. Klingmüller: Diesen Punkt sprechen wir in der Stellungnahme ebenfalls an – natürlich vor allem für den zivilen Bereich. Es ist das am schwersten zu greifende Thema, weil es fließende Übergänge zwischen Krankheitsprävention und der Verbesserung von Eigenschaften eines Menschen gibt. Außerdem handelt es sich um eine Entscheidung der Eltern über die Zukunft ihres Kindes – was einer Instrumentalisierung gleichkommt und daher ethisch sehr problematisch ist. Eigenschaften, die in diesem Zusammenhang immer wieder diskutiert werden, sind beispielsweise Intelligenz, Größe, Gewicht, Ausdauer und Sehfähigkeit, die jedoch alle von dem Zusammenspiel einer Vielzahl an Genen abhängen. Um diese Zusammenhänge zu erforschen bedarf es einer großen Datenbasis. Hinzu kommt, dass Gene häufig viele Aufgaben „überlappend“ codieren und die entsprechenden Proteine in verschiedenen Situationen unterschiedliche Funktionen übernehmen. Und ein vermeintlicher Vorteil kann sich in einer anderen Situation als Nachteil erweisen.

Nina Passoth: Stichwort „Big Data” – welchen Beitrag leistet das Management großer Datenmengen?

Prof. Dr. Klingmüller: Big Data bietet neue Möglichkeiten, anhand großer Datensammlungen gemeinsame Veränderungen an Patienten mit ähnlichen Erkrankungen oder auch gesunden Probanden feststellen zu können. Bei den Genomuntersuchungen muss man aber bedenken, dass auch ganz unterschiedliche Veränderungen zur gleichen Krankheit führen können, was noch immer kaum verstanden ist.
Durch die verbesserten Möglichkeiten, Patienten basierend auf gemeinsamen Mustern zu gruppieren, könnte die Behandlung besser werden. Das ist ein Fortschritt, aber noch nicht die Lösung. Wir müssen Mechanismen, die zur Krankheitsentstehung beitragen, besser verstehen, um tatsächlich Behandlungsmöglichkeiten für den einzelnen Patienten zu optimieren.
Auch könnte man große Datensammlungen zur Verbesserung der Krankheitsprävention nutzen, indem man Patienten vergleicht, die beispielsweise erst in hohem Alter an Krebs erkrankt sind. So könnte man versuchen herauszufinden, ob es gewisse zentrale Schalter gibt, die man dann bei einem Kind über die Keimbahn einführen könnte. Aber das liegt ganz weit in der Zukunft. Big Data gibt uns heute einfach nur neue Möglichkeiten gemeinsame Muster zu entschlüsseln.

CRISPR/Cas – ein Blick in die Zukunft…

Nina Passoth: Kommen wir noch einmal zurück auf die Menschenwürde. Wird sich das Verständnis vom Menschsein verändern?

Prof. Dr. Klingmüller: Die Keimbahnintervention – ob mit oder ohne zu Hilfenahme von CRISPR/Cas – greift in die Menschenwürde ein, indem sie dem Individuum die Freiheit nimmt, selber über das eigene Leben beziehungsweise die eigene Gesundheit entscheiden zu können. Dem gegenüber steht aber auch die Verantwortung gegenüber der künftigen Generation, denn niemand kann wollen, dass Kinder an denselben schwerwiegenden Krankheiten wie ihre Eltern leiden müssen.

Nina Passoth: Deutschland und die USA, zwei Nationen mit unterschiedlichem Umgang und Verständnis in der biowissenschaftlichen Forschung? Was würden Sie sich aus Ihrer nationalen Perspektive in der Diskussion um die Weiterentwicklung und Anwendungsorientierung wünschen?

Prof. Dr. Klingmüller: Innerhalb der Forschung tauschen wir uns sehr oft aus, wobei Unterschiede in der gesellschaftlichen Einstellung erkennbar sind. Die USA ist sehr viel „forschungsfreundlicher“, es gibt andere gesetzliche Vorgaben und eine Diskussion ethischer Fragen wird weniger geführt.

Nina Passoth: Welches ist Ihr größter Wunsch im Gesamtzusammenhang mit CRISPR für die Zukunft?

Sam Sternberg, Ph.D.: Wie die meisten meiner Kollegen wünsche ich mir, dass die CRISPR-Technologie die Welt für immer verändern kann. Ich würde gerne in einer Welt leben, in der genetisch bedingte Krankheiten und Krebserkrankungen auf DNA-Ebene behandelbar sind; in einer Welt, in der neue Zell- und Gentherapien Krankheiten heilen können, für die wir heute keine wirksamen Mittel haben. CRISPR ist nur eine der erstaunlichen neuen Entdeckungen, die jedes Jahr in den biomedizinischen Wissenschaften gemacht werden, und ich denke, wir müssen uns weiterhin darauf konzentrieren, unser Wissen über die Biologie von CRISPR zu nutzen, um die bestmöglichen medizinischen Durchbrüche zu erzielen.
Prof. Dr. Klingmüller: Auch wenn die Forschung sehr international ist, gibt es große kulturelle Unterschiede. Hieraus sollten wir den Vorteil schöpfen, eine gemeinsame Institution aufzubauen sowie allgemeinverbindliche Vereinbarungen für die Weiterentwicklung und Anwendung der Technologie zu treffen. Mein größter Wunsch ist es, dass die Forschung in einem kontrollierten Rahmen verläuft – dass Forschung nicht unterbunden, sondern in vernünftigen, ethisch vertretbaren Maßen gefördert wird, um Menschen zu helfen, denen nur so geholfen werden kann.

Nina Passoth: Und Ihre Vision zur Entwicklung von Chancen und Risiken?

Sam Sternberg, Ph.D.: Sicher, es wird weitere Risiken geben, die unvermeidlich auf dem Weg dorthin auftreten werden – wie man neue Medikamente am besten auf den Markt bringt, wie man sicherstellt, dass neue Behandlungen erschwinglich und zugänglich sind, wie man gewährleistet, dass die Patienten alle Vor- und Nachteile neuer Behandlungen verstehen. Und es wird neue Anwendungen geben, die auf diesem Weg konzipiert werden und umstrittener sind als andere. Aber ich denke, wir sind auf dem besten Weg, diese unglaubliche Technologie auf eine Weise zu nutzen, die die Welt zu einem besseren Ort macht und ich hoffe, einen kleinen Teil dazu beitragen zu können.

Literatur (Auswahl)

CRISPR/Cas

1. Brokowski C, Adli M: CRISPR Ethics: Moral Considerations for Applications of a Powerful Tool. J Mol Biol. 2019; 431(1): 88-101.
2. Cathomen T, Puchta H (Hrsg.): CRISPR/Cas9: einschneidende Revolution in der Gentechnik. Berlin: Springer, 2018.
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4. Greene M, Master Z: Ethical Issues of Using CRISPR Technologies for Research on Military Enhancement. J Bioeth Inq 2018; 15(3): 327-335.
5. Hardt A: Technikfolgenabschätzung des CRISPR/Cas-Systems: über die Anwendung in der menschlichen Keimbahn. Berlin: Walter de Gruyter, 2019.
6. Li C, Qian H: A double-edged sword: CRISPR-Cas9 is emerging as a revolutionary technique for genome editing. Military Med Res 2015; 2: 25.
7. Ranisch R, Müller AM, Hübner C et al. (Hrsg.): Genome editing – quo vadis? Ethische Fragen zur CRISPR/Cas-Technik. Kritisches Jahrbuch der Philosophie, Bd. 18. Würzburg: Königshausen & Neumann, 2018.
8. Yang X: Applications of CRISPR-Cas9 mediated genome engineering. Military Med Res 2015; 2: 11.

Synthetische Biologie, Genome Editing

1. Burkhardt TA: Operation Rebirth: Captain America and the Ethics of Enhancement. Philosophy Now 2007; 64: 8-10.
2. Deutscher Ethikrat (Hrsg.): Eingriffe in die menschliche Keimbahn. Stellungnahme (Vorabfassung). Berlin: 2019. <https://www.ethikrat.org/fileadmin/Publikationen/Stellungnahmen/deutsch/stellungnahme-eingriffe-in-die-menschliche-keimbahn.pdf>, letzter Zugriff 5. August 2019.
3. Drew TW, Mueller-Doblies UU: Dual use issues in research – A subject of increasing concern? Vaccine 2017; 35(44): 5990-5994.
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Zitierweise
Passoth N: CRISPR/Cas - Technologische und ethische Implikationen des genetischen Enhancements für die Wehrmedizin. WMM 2019; 63(9): 322-331.

Verfasser
Nina Passoth
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[1] Anmerkung: Das Interview mit Samuel Sternberg, Ph.D., wurde in englischer Sprache geführt, Prof. Dr. Ursula Klingmüller vertritt ihre persönliche Meinung.

Bildquelle Aufhängerfoto: CRISPR/Cas © meletver – Can Stcok Photo Inc.

Datum: 23.10.2019