OFF-LABEL-USE

Daraufhin spritzte er auch seinem Patienten den Immunmodulator. Zunächst schien er bei seinem Patienten eine deutliche Verringerung der Viruslast von vormals 3 Millionen zu erreichen. Der Erfolg hielt nicht lange an. Die Krankenkasse zahlte nicht. Hatte der Arzt rechtmäßig gehandelt? Dies hatte das Landgericht Wiesbaden im Rahmen der Kostenerstattungsfrage in zweiter Instanz zu entscheiden.

Die Entwicklung eines neuen Arzneimittels dauert heutzutage etwa 10 bis 12 Jahre und kostet durchschnittlich 800 Millionen US-Dollar. Da stellt sich immer wieder die Frage, ob ein bereits existierendes medizinisches Produkt auch außerhalb des medizinischen Bereiches, für den es zugelassen ist oder während eines laufenden Zulassungsverfahrens verwendet werden kann. Es besteht ein Interesse, dem Patienten im Bedarfsfall eine therapeutische Chance zu geben. Inzwischen werden für viele Krankheitsbilder Medikamente off-label verordnet. Im Bereich der Onkologie werden bis zu 60 Prozent der Patienten mit Arzneimitteln behandelt, die für die entsprechende Indikation nicht zugelassen sind. Sogar 80 bis 90 Prozent der in der Kinderheilkunde eingesetzten Arzneimittel sind für die jeweilige Altersgruppe, Indikation oder Dosierung nicht zugelassen. Obwohl einige Bereiche bereits geregelt sind, bewegen sich die Ärzte dabei im Rahmen ihrer individuellen Therapieentscheidung oft in einer rechtlichen Grauzone.

1. Zulassungserfordernis für Arzneimittel - Rückblick und Hintergründe

Ausschlaggebend für die Notwendigkeit einer besonderen Zulassung für Arzneimittel waren in Deutschland die Contergan-Fälle. 1957 wurde das Schlafmittel mit dem Wirkstoff Thalidomid in den Handel gebracht und vier Jahre später wieder vom Markt genommen. Während der Schwangerschaft eingenommen, verursachte das Mittel Missbildungen bei den ungeborenen Kindern. Zum damaligen Zeitpunkt musste ein Arzneimittel lediglich registriert werden. Erst 1976 wurde ein Zulassungsverfahren im Rahmen des Arzneimittelgesetzes obligatorisch und dient nun in erster Linie der Patientensicherheit. Mehr als 50 Jahre später beschäftigt die Thematik erneut die Gerichte. So verklagte ein Conterganopfer im Juli 2010 überraschenderweise erstmals die Bundesrepublik Deutschland auf Schadensersatz. Das Bonner Landgericht, bei dem die Klage eingegangen war, muss nun untersuchen, ob Deutschland bereits 1957 zur Schaffung eines Arzneimittelgesetzes und damit einer Arzneimittelüberwachung verpflichtet war. Die Herstellerfirma Grünthal, die in Deutschland nicht mehr verklagt werden kann, so will es das Gesetz von 1971, wird nun seit Oktober 2010 in Australien verklagt.

2. Dilemma des Zulassungsverfahrens

Um einerseits den Haftungsrahmen, die Werbe- und Entwicklungskosten so gering wie möglich zu halten, andererseits aber die Entwicklung zu beschleunigen, wird der pharmazeutische Unternehmer häufig Therapiebedingungen wählen, die eine Behandlungslimitierung und damit auch eine Eingrenzung des Zulassungsgebietes bedeuten. Trotzdem schreitet der medizinische Fortschritt unaufhörlich voran. Vor allem im Bereich der Onkologie finden sich immer weitergehende medikamentöse Behandlungsmöglichkeiten.

Diesem Umstand wollen die Ärzte natürlich Rechnung tragen, um den Patienten profitieren zu lassen. Es entsteht ein Konflikt zwischen tatsächlichem Zulassungsstatus und ärztlicher Therapiefreiheit.

3. Lösung: Off-Label-Use?

a) Was ist Off-Label-Use? Der Begriff des Off-Lable-Use ist in Deutschland vergleichsweise neu, die Thematik jedoch nicht. Dem Wortlaut nach handelt es sich um einen Gebrauch außerhalb der Etikettierung. Ein zugelassenes Fertigarzneimittels wird außerhalb der von den nationalen oder europäischen Zulassungsbehörden genehmigten Anwendungsgebieten, den Indikationen, angewendet. Ein solcher zulassungsfremder Medikamenteneinsatz ist in den unterschiedlichsten Spielarten möglich. Abhängig von der therapeutischen Entscheidung des Arztes kann von der vorgeschriebenen Darreichungsform, der Dosierung, der eigentlichen Indikation oder dem altersmäßig vorgesehenen Patientenkreis eines Arzneimittels abgewichen werden. Natürlich kann ein Off-Lable-Use auch bei der therapiegebietsüberschreitenden Anwendung vorliegen. Dann könnte ein Medikament aus der Onkologie, beispielsweise Bevacizumab, ein Medikament, das für Darmkrebs zugelassen ist, zur Bekämpfung eines Augenleidens benutzt werden.

b) Abgrenzung zum Compassionate Use und Unlicensed Use aa) Compassionate Use Neben dem Begriff des Off-Lable-Use finden sich zwei weitere Anglizismen in unserem Arzneimittelrecht, die oft kunterbunt verwoben werden: Der des Compassionate Use und der des Unlicensed Use. Compassionate Use wird dann relevant, wenn ein Arzneimittel überhaupt noch nicht zugelassen ist, das Medikament aber bereits Gegenstand eines arzneimittelrechtlichen Zulassungsverfahrens oder einer abgeschlossenen klinischen Prüfung ist. Der Einsatz ohne Zulassung ist nach unserem Recht grundsätzlich verboten und eine Straftat (§§ 21 Abs. 1, 96 Nr. 5 Arzneimittelgesetz (AMG)).

Sollte ein Medikament aber ausnahmsweise "aus Mitgefühl" eingesetzt werden, so erlaubt das EG-Recht den Mitgliedstaaten eine Regelungsmöglichkeit. Sie dürfen bestimmen, dass ein Arzneimittel "aus humanen Erwägungen einer Gruppe von Patienten zur Verfügung gestellt wird, die an einer zu Invalidität führenden chronischen oder schweren Krankheit leiden oder deren Krankheit als lebensbedrohend gilt und die mit einem genehmigten Arzneimittel nicht zufriedenstellend behandelt werden können", wenn das Arzneimittel bereits Gegenstand eines arzneimittel-rechtlichen Zulassungsverfahrens oder einer noch nicht abgeschlossenen klinischen Prüfung ist. So steht es in Art. 83 Absatz 2 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004. Schleppend wurden diese europarechtlichen Vorgaben in der Vergangenheit umgesetzt. Dem europäischen Rumpf fehlten die deutschen Beine. Nun hat der Gesetzgeber gehandelt. Seit dem 22. Juli 2010 gibt es eine Arzneimittel-Härtefall-Verordnung (AMHV), die für Härtefälle eine Abgabe des Medikamentes vor der eigentlichen Zulassung regelt. Dabei richtet sich die Ausgabe des Medikaments immer an eine Gruppe von Patienten, nie an den Einzelnen.

Die praktische Bedeutung dürfte aber überschaubar sein, da die Härtefallprogramme des Compassionate Use mit einem hohen bürokratischen Aufwand verbunden sind. So müssen dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte bzw. dem Paul-Ehrlich-Institut Unterlagen zu 18 Aspekten einreicht werden. Außerdem sind seit 2009 die pharmazeutischen Unternehmer dazu verpflichtet, die Medikamente kostenlos zur Verfügung zu stellen.

bb) Unlicensed Use Unlicensed Use lässt sich mit "unerlaubter Verwendung" eines Arzneimittels übersetzen. Ein solches Medikament besitzt noch keine Zulassung in Deutschland. Ist das Arzneimittel aber in einem anderen europäischen Staat zugelassen, können einzelne Patienten dann im Wege des Individualimports nach § 73 Abs. 3 AMG versorgt werden.

Der Einzelimport von Humanarzneimitteln wurde inzwischen deutlich verschärft. Zukünftig ist ein Einzelimport verboten, sofern im Geltungsbereich des Arzneimittelgesetzes hinsichtlich des Wirkstoffs identische und hinsichtlich der Wirkstärke vergleichbare Arzneimittel für das betreffende Anwendungsgebiet zur Verfügung stehen.

4. Was sagt die Rechtsprechung?

Der Bereich der On- oder Off-Lable-Behandlung bleibt weiterhin ungeregelt. Eine Richtschnur für einen indikationsfremden Medikamenteneinsatz, lässt sich aber aus der Rechtsprechung entwickeln.

a) Therapiefreiheit versus Anwendungspflicht Im Rahmen seiner Therapiefreiheit darf der Arzt auch außerhalb der Zulassung Arzneimittel einsetzen. Er verantwortet die Therapieentscheidung nach einer sorgfältigen Abwägung der Vor- und Nachteile nur seinem Gewissen gegenüber (§1 Abs. 2 Bundesärzteordnung in der Fassung vom 16. April 1987 - BÄO, § 2 Abs.1 der Musterberufsordnung für die deutschen Ärztinnen und Ärzte -MBO-Ä 1997 MBO). Einem Arzneimittel, das außerhalb der in der Zulassung festgelegten Anwendungsgebiete verordnet wird, fehlt zwar die Verkehrsfähigkeit (§ 21 Abs. 1 AMG). Ein Anwendungsverbot begründet die fehlende Verkehrsfähigkeit aber nicht. Im Gegenteil kann sich dem Arzt sogar eine Anwendungspflicht für einen Off-Label-Use aufdrängen. So hat das Oberlandesgericht Köln bereits vor 2 Jahrzehnten (Urteil vom 30.05.1990 - Az.: 27 U 169/89) in der auch heute noch viel zitierten "Aciclovir- Entscheidung" festgestellt, dass der Einsatz des Wirkstoffes Aciclovir (Zovirax) bei einem Kleinkind, das an Herpes-Enzephalitis, einer durch das Herpes-Virus verursachten Gehirnentzündung erkrankt war, medizinisch geboten gewesen wäre. Dies, obwohl das Medikament nur für die Indikation Herpes, nicht aber für die dadurch verursachte Gehirnentzündung zugelassen war. Eine entsprechende Behandlung vier Tage nach Einlieferung ins Krankenhaus, trotz richtiger Verdachtsdiagnose, war zu spät. Dieser verspätete Medikamenteneinsatz stellte nach Auffassung des Gerichts einen groben Behandlungsfehler dar. Das Kind litt seither an einer Hemiparese rechts. Der Arzt wurde zur Zahlung von Schmerzensgeld verurteilt.

b) Haftungsrechtliche Relevanz - Entscheidungshilfen für den Arzt Der "Aciclovir-Fall" zeigt deutlich, dass sich die Therapieentscheidung des Arztes dahingehend verdichten kann, ein Medikament einzusetzen, obwohl es nicht für die Behandlung der Erkrankung -Herpes-Enzephalitis- zugelassen war. Der Arzt ist aber auf der anderen Seite auch für die durch den Einsatz möglicherweise hervorgerufenen und noch nicht bekannten Nebenwirkungen des Medikamentes verantwortlich.

Was sagt das Bundessozialgericht?

Das Bundessozialgericht (Urteil vom 19.03.2002 - B 1 KR 37/00 R) erkennt die Möglichkeit eines Off-Label-Medikamenteneinsatzes unter engen Voraussetzungen an. Folgenden Fall hatte das Gericht zu entscheiden: Der Kläger litt an Multipler Sklerose. Er wurde mit Sandoglobulin behandelt, einem Immunglobulin, also einem Eiweißbaustoff mit Antikörperwirkung, der die Bewegungsstörungen des Klägers minimieren sollte. Dieser war nicht für das Krankheitsbild des Klägers zugelassen. Das Bundessozialgericht hielt eine Behandlung mit einem Off-Label-Medikament nur dann für gerechtfertigt, wenn 

1. es um die Behandlung einer schwerwiegenden (lebensbedrohlichen oder die Lebensqualität nachhaltig beeinträchtigenden) Erkrankung geht,
2. keine andere Therapie verfügbar ist,
3. aufgrund der Datenlage die begründete Aussicht besteht, dass mit dem betreffenden Präparat ein Behandlungserfolg (kurativ oder palliativ) erzielt werden könnte.

Die dritte Voraussetzung (neben dem Vorliegen einer schwerwiegenden Erkrankung und den Erfolgsaussichten der Behandlung) konkretisiert das Bundessozialgericht näher.

"Damit Letzteres angenommen werden kann, müssen Forschungsergebnisse vorliegen, die erwarten lassen, dass das Arzneimittel für die betreffende Indikation zugelassen werden kann. Davon kann ausgegangen werden, wenn entweder die Erweiterung der Zulassung bereits beantragt ist und die Ergebnisse einer kontrollierten klinischen Prüfung der Phase III (gegenüber Standard oder Placebo) veröffentlicht sind und eine klinisch relevante Wirksamkeit respektive einen klinisch relevanten Nutzen bei vertretbaren Risiken belegen oder außerhalb eines Zulassungsverfahrens gewonnene Erkenntnisse veröffentlicht sind, die über Qualität und Wirksamkeit des Arzneimittels in dem neuen Anwendungsgebiet zuverlässige, wissenschaftlich nachprüfbare Aussagen zulassen und auf Grund derer in den einschlägigen Fachkreisen Konsens über einen voraussichtlichen Nutzen in dem vorgenannten Sinne besteht."

Da bei der oben erwähnten Immunglobulin- Therapie gesicherte Erkenntnisse über ihre Wirksamkeit nicht vorlagen und auch eine Behandlungsalternative mit dem Medikament Betaferon gegeben war, verneinte das Bundessozialgericht damals die Möglichkeit einer "Off-Label-Verabreichung" und damit auch einer Erstattung.

Lässt sich der Arzt bei seiner Therapieentscheidung von den durch die Rechtsprechung entwickelten Kriterien leiten, ist er, was den medizinischen Standard angeht, abgesichert. Zwar wurden die Voraussetzungen im Rahmen der Erstattungsfähigkeit gesetzlicher Krankenkassenleistungen und des ärztlichen Regresses aufgestellt. Auf die durch Richterrecht geschaffenen Prinzipien greifen die Gerichte - auch bei einer haftungsrechtlichen Bewertung- gerne zurück. Demgegenüber stellt sich die Problematik der Erstattung und der möglichen Konsequenz eines Arzneikostenregresses nicht bei der Behandlung privat versicherter Patienten, da sich die Leistungspflicht der Privaten Krankenversicherung auch auf "außerschulmedizinische Verfahren" bezieht, wenn kein schulmedizinisches Arzneimittel zur Verfügung steht. Damit sind in der Regel auch begründete Off-Label-Verordnungen umfasst.

Der Off-Label-Use wird im stationären Bereich meist nicht geprüft oder sanktioniert. Spätestens bei der Entlassung aus dem Krankenhaus sollten bei einer im Krankenhaus begonnen Arzneimitteltherapie zur Fortsetzung der Therapie nur Arzneimittel angewendet werden, die auch bei einer vertragsärztlichen Versorgung zweckmäßig und wirtschaftlich sind (§ 115c Abs. 2 SGB V), also den Kriterien der sozialgerichtlichen Rechtsprechung standhalten.

5. Hinweise für die ärztliche Praxis

Welche Schlüsse lassen sich daraus für den Arzt ziehen? Darf er einfach so ein Medikament wie Zylexis® verabreichen?

1. Facharztstandard, Nutzen-Risiko-Analyse
Wie bei jeder Behandlung muss der Arzt auch bei der Arzneimitteltherapie den sogenannten Facharztstandard einhalten. Danach darf ein Medikament nicht verordnet werden, wenn es wegen seiner Gefährlichkeit außer Verhältnis zum Behandlungsziel steht. Der Arzt ist verpflichtet, die risikoärmere Alternative zu wählen.

Neben der abstrakten Nutzen-Risiko-Analyse muss er eine Risikoermittlung im konkreten Einzelfall durchführen. Der Zurechnungszusammenhang zwischen Therapie, Erfolg und Risiken mit einem Off-Label-Arzneimittel unterliegt Abstufungen, die an der Schwere und dem Stadium der Erkrankung ausgerichtet sein müssen. Bei einer Injektionsbehandlung ohne den Chancen-Risikovergleich läge ein rechtswidriger ärztlicher Eingriff vor.

Demgegenüber stehen das Ausmaß sowie die Eintrittswahrscheinlichkeit von unerwünschten Nebenwirkungen. Es handelt sich um die bereits bekannten sowie um die Nebenwirkungen, die sich aus der Anwendung auf dem nicht zugelassenen Indikationsgebiet ergeben können. Die Vor- und Nachteile sind dabei in Verhältnis zur Nichtbehandlung der Erkrankung oder deren Behandlung mit einem anderen Medikament zu setzen.

2. Aufklärungs- und Hinweispflichten
Bei der Verschreibung der Off-Label-Medikamente trifft den Arzt eine doppelte Aufklärungspflicht: Zunächst muss er hinsichtlich der Verschreibung des Medikamentes als solchem aufklären. Der Bundesgerichtshof führt dazu aus, dass der Arzt dem Patienten eine allgemeine Vorstellung von der Schwere der Nebenwirkungen und den spezifisch mit ihm verbundenen Risiken vermitteln muss.

Hinzu kommen muss die Aufklärung bezüglich der zulassungsrechtlichen Problematik. Denn ohne eine in Deutschland gültige Zulassung fehlt dem Arzt ein Gütesiegel, das für die Entscheidung des Patienten wesentlich sein kann. So kann die unterlassene Aufklärung über das Fehlen der Zulassung nach der Rechtsprechung zur Unwirksamkeit der Einwilligung führen. Eine Injektion mit einem nicht zugelassenen Medikament wäre dann eine strafbare Körperverletzung.

3. Dokumentation
Mit den Aufklärungspflichten einher geht auch die Pflicht zur genauen Dokumentation des geführten Aufklärungsgesprächs. Nur so kann der Arzt die Entscheidung für einen Off-Label- Use in einem möglichen Haftungsprozess rechtfertigen und seine ordnungsgemäße Aufklärung beweisen.

4. Verlust des Versicherungsschutzes durch Off-Label-Use
Ob der Arzt für den Einsatz von Off-Label-Arzneimitteln den Versicherungsschutz bei seiner Haftpflichtversicherung verliert, kann nur für den Einzelfall beantwortet werden. Die Bedingungen der Haftpflichtversicherungen geben Versicherungsschutz für Behandlungen, "soweit diese in der Heilkunde anerkannt sind". Deckungsschutz besteht also bei allen "Off-Label- Anwendungen", bei denen die von dem Bundessozialgericht aufgestellten Voraussetzungen vorliegen. Bei Nichtvorliegen der drei Voraussetzungen müsste im Rahmen der Therapiefreiheit ein Off-Label-Einsatz immer dann versichert sein, wenn er auf der Basis wissenschaftlicher Ergebnisse in medizinisch verantwortbarer Weise erfolgt. In allen anderen Fällen handelt es sich um Sonderrisiken, die dann auch gesondert mitversichert werden müssten.

6. Ergebnis

Im Fall um Zylexis® zeigt sich ein Spannungsfeld. Es besteht eine Inkongruenz zwischen dem Behandlungsauftrag und der rechtlich zulässigen Verordnung. Ein Medikament wie Zylexis ® hätte so nicht einfach verordnet werden dürfen. Das Landgericht Wiesbaden rügte die Experimentierfreudigkeit des Arztes mit einem wissenschaftlich nicht sicher untermauerten Medikament. Es bestünden andere Alternativen der Behandlung, so dass die Kreativität des Arztes bei der Behandlung einer chronischen Hepatis C nicht gefragt war.

Datum: 23.12.2010

Quelle: Wehrmedizin und Wehrpharmazie 2010/4