27.03.2013 •

    EINSATZ LOKALER WIRKSTOFFTRÄGER BEI DER SANIERUNG VON KNOCHENINFEKTIONEN

    Lokale Wirkstoffträger in der Medizin sind indiziert, wenn am Ort des Geschehens gezielt hohe Wirkspiegel über einen langanhaltenden Zeitraum aufgebaut werden sollen (1) (Buchholt und Engelbrecht 1970). Je nach Therapiekonzept besteht die Möglichkeit, resorbierbare oder nicht-resorbierbare Materialien zur Unterstützung einzusetzen.

    Klassisches medizinisches Beispiel für resorbierbare Trägerstoffe sind hämostytische Vliesstoffe auf Basis von Kollagen/Gelatine mit Gentamicin sowie Formkörper aus Kalziumsalzen mit Tobramicinzusatz. Als nicht-resorbierbarer Träger gilt das PMMA (Polymethylmethacrylat) als Goldstandard. In der Behandlung von Knocheninfektionen werden heute sowohl nicht-resorbierbare als auch resorbierbare Materialien erfolgreich eingesetzt (2).

    Herausforderung in der Behandlung osteomyelitischer Infektionen 

    In der orthopädischen Chirurgie sind Knocheninfektionen (Osteomyelitis/Osteitis) schwerwiegende Diagnosen. In der Traumatologie kann es zusätzlich zu Weichteildefekten und infolgedessen zu Weichteilinfektionen kommen. Die Osteomyelitis breitet sich schnell vom Knochenmark in das Knochengewebe aus gefolgt von einer massiven Zerstörung des Knochens mit einer Abstoßung vom umliegenden gesunden Gewebe (Sequesterbildung). Neben solchen Sequestern entstehen häufig auch Fistelgänge, eitergefüllte Höhlen, bis zur Hautoberfläche aus denen Eiter abfließen kann. Einen entscheidenden Baustein einer erfolgreichen Behandlung stellt die adjuvante lokale Antibiotikatherapie in Ergänzung zur systemischen Antibiotikagabe dar (3).

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    Schematische Darstellung von Gentamicinkonzentrationen in Serum, Urin und Wundexudat nach Applikation von Gentamicin-PMMA-Ketten. Modifiziert nach (1).

     

    Behandlung mit nicht-resorbierbaren PMMA-Wirkstoff trägern

    Im Falle chronischer oder akuter Knocheninfektionen stößt eine systemische Antibiotikatherapie an ihre Grenzen, da durch die mit der Infektion einhergehende gestörte Blutversorgung keine therapeutisch wirksame Antibiotikakonzentration in den betroffenen Arealen erzielt werden kann. Für eine effiziente Behandlung sollte daher ein möglichst hoher lokaler Wirkstoffspiegel am Infektionsort erreicht werden (4) (Mader und Adams 1998). Gentamicinhaltige PMMA-Knochenzemente zeigen eine gute Freisetzungskinetik des enthaltenen Wirkstoffes aus der Trägermatrix auf. Um eine ausreichend hohe Antibiotikakonzentration aufzubauen, bietet sich der Einsatz kleiner PMMA-Kugeln an, die auf einem chirurgischen Draht aufgedrillt sind (PMMA-Kette). PMMA-Ketten verfügen über eine erheblich größere, freisetzende OberOberfläche als eine einzige Plombe aus PMMA-Knochenzement. Zusätzlich erleichtern die Räume zwischen den Kugeln das Abfließen von Sekret und begünstigen den Heilungsprozess (5).

    Orientierung an Tumorchirurgie 

    Im Rahmen der septischen Knochenchirurgie empfiehlt sich zur Infektsanierung eine analoge Vorgehensweise zur Tumorchirurgie. Dabei erfolgt zunächst ein radikales Debridement mit anschließender Spülung mit Jet Lavage und antiseptischen Lösungen. Da nicht ausgeschlossen werden kann, dass kontaminierte Mikrosequester oder Partikel abgestorbener Knochensubstanz in der Wundhöhle verbleiben, wird anschließend eine PMMAKette je nach vorliegender Indikation im vorbereiteten Knochenlager oder im Weichteilgewebe platziert (7, 8, 9) . Das in den Kugeln inkorporierte Gentamicin wird so lokal, also direkt am Infektionsort aus den oberflächennahen Schichten der PMMA-Kugeln bis zu 100µm durch Diffusion freigesetzt.

    Therapie und Prävention durch langanhaltende wirksame lokale Wirkstoffspiegel 

    PMMA-Ketten zeigen nach Implantation zunächst eine hohe und anschließend eine protrahierte Freisetzung von Gentamicin. Innerhalb der ersten 24 Stunden werden am Infektionsort Wirkstoffspiegel erreicht, die ein Vielfaches über der minimalen Hemmkonzentration (MHK) der klinisch relevanten Keime liegen (10, 11). Die in der Infektbehandlung gewünschte kontinuierliche Freisetzung des Antibiotikums aus PMMA-Ketten ist selbst nach 14 Tagen im umliegenden Gewebe in hohen bakteriziden Konzentrationen nachweisbar. Gleichzeitig ist die systemische Belastung des Patienten mit Gentamicin gering. Wie auch bei der Anwendung von PMMA-Fixationszementen im Rahmen der Infektionsprophylaxe in der Primär- und Revisionsendoprothetik, unterbleibt eine starke systemische Wirkstoff überschwemmung. Dabei erweist sich die Barriere von Blut und Knochen als Vorteil, da diese den Organismus vor einer Ausschwemmung des Gentamicins schützt. Umgekehrt erschwert diese natürliche Sperre eine alleinige systemische Antibiotikabehandlung bei der Behandlung einer Osteomyelitis, da es dem Antibiotikum kaum gelingt, den Infektionsort überhaupt zu erreichen (10, 11). Nicht zuletzt deshalb erreichen lokale Antibiotika- Konzentrationen im Gewebe das 10 bis 100-fache der Wirkspiegel, die bei einer systemischen Antibiose erreicht werden können. Auch bei der präventiven Behandlung potenziell infizierter offener Frakturen und Weichteilverletzungen ist die Anwendung von PMMA-Ketten indiziert. Ergänzend zur lokalen Antibiotikatherapie ist immer eine auf das Keimspektrum abgestimmte systemische Antibiose erfolgsversprechend. Auch wenn die meisten Infektionen durch Staphylococcen, insbesondere S. aureus sowie Pseudomonaden hervorgerufen werden, ist vor Therapiebeginn das Keimspektrum per Antibiogramm zu bestimmen.

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    Implantation im Knochen Längerfristige Implantation: Einbringen der Gentamicin-PMMA-Kette in die Markhöhle

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    Längerfristige Implantation: Einliegende Gentamicin-PMMA-Ketten in der Markhöhle

     

    Kurz- und langfristige Anwendung von PMMA-Ketten bei Knochen- und Weichteilinfektionen 

    PMMA Ketten werden idealerweise intraoperativ in Zugrichtung eingelegt, um die postoperative Extraktion zu erleichtern. Es hat sich als sinnvoll erwiesen, dass die letzte Kugel das Hautniveau überragt, über die die PMMA-Kette nach ca. 7-10 Tagen entfernt werden kann. Verbleiben die PMMA-Ketten länger als 4 Wochen bis zu 3 Monaten im Körper, wird von einer langfristigen Applikation gesprochen. Die Ketten werden dabei vollständig im Operationsfeld versenkt und später operativ komplett wieder entfernt. Werden PMMA-Ketten bei Weichteilinfektionen eingesetzt, empfiehlt sich grundsätzlich das gleiche operative Vorgehen wie bei der kurzfristigen Anwendung bei Knocheninfekten. Auch hier werden die PMMA-Ketten nach 7 bis 10 Tagen gezogen. Es ist darauf zu achten, dass ein erhöhter Sekretabfluss verhindert wird, damit das eluierte Gentamicin aus den PMMA-Kugeln nicht abgesaugt und die Wirkung reduziert wird. Zudem ist zu beachten, dass postoperative gentamicinhaltige Hämatome nicht abgesaugt werden, da sich diese zu Bindegewebe organisieren.

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    Einsatz von Herafill® beads G zum Auffüllen von Knochenkavitäten.

     

    Indikationen antbiotika beladener PMMA-Ketten 

    Knocheninfektionen:

    • Chronische Verlaufsform der hämatogenen Osteomyelitis
    • Posttraumatische Osteomyelitis
    • Infizierte Osteosynthesen
    • Infizierte Pseudarthrosen

    Weichteilinfektionen:

    • Infizierte Wunden
    • Abszesse

    Prävention:

    • Behandlung potenziell infizierter, offener Frakturen und Weichteilverletzungen

    Knochenaufbau nach Infekteradikation 

    Radikales Debridment in der Tumorchirurgie und bei der Behandlung von Knocheninfektionen gehen einher mit einem Verlust an Knochensubstanz. Nach Infektsanierung bzw. Infektberuhigung erfolgt die Regeneration der entstandenen Knochenkavitäten mit adäquatem Auffüllmaterial. Idealerweise werden hierfür biologisch fundierte Materialien (autogene, allogene, oder xenogene Spongiosa) verwendet. Da diese nur in begrenzter Menge verfügbar sind bzw. die Führung von Knochenbanken mit hohen Kosten verbunden ist, bietet sich der Einsatz synthetischer resorbierbarer Knochenfüllmaterialien an (13). Zur Regeneration eines Defektbereiches nach chirurgischem Debridement empfiehlt sich die Verwendung synthetischer Komposite aus Calciumsulfat und Calciumcarbonat, wie Herafill® beads G (14). Bei dieser Zusammensetzung dient das Calciumcarbonat als Puffer für das resorbierte Calciumsulfat und sorgt dafür, dass der pH-Wert im Defektbereich den Knochenaufbau nicht negativ beeinflusst. So können auch große Knochenkavitäten ohne den Einsatz von autogener oder allogener Spongiosa gefüllt und rasch wieder aufgebaut werden. Das Knochenersatzmaterial wird innerhalb mehrerer Wochen bzw. Monate vollständig zellulär vom Körper resorbiert.

    Lokale Antibiotika zum Schutz vor Reinfektionen 

    Insbesondere bei der Verwendung in zuvor infizierten Knochenbereichen neigen Fremdmaterialien wie auch Knochenfüllmaterial bevorzugt zur Besiedelung durch Keime und in der Folge zur Biofilmbildung und einer erneuten Infektion des Defektbereiches. Es empfiehlt sich daher, die Fremdmaterialien mit Antibiotika auszurüsten. Die Wirkstoffabgabe aus dem Material ist dabei eine notwendige Nebenindikation. So können Knochenfüllmaterialien aus Calciumsalzen mit Antibiotikazusatz ähnlich wie PMMA-Träger den Aufbau lokal hoher Wirkspiegel innerhalb der ersten Tage postoperativ ermöglichen. Die hohe Wirkstoffkonzentration schützt das Material vor einer erneuten Keimadhäsion. So wird prophylaktisch einer Kontamination des Füllmaterials und des Defektbereiches durch Keime und in der Folge einer einhergehenden Reinfektion entgegen gewirkt (14). Wie auch bei den PMMAKetten unterbleibt beim Einsatz gentamicinhaltiger Komposite, wie Herafill® beads G, eine systemische Antibiotikabelastung.

    Indikation von antibiotikabeladenem resorbierbarem Knochenfüllmaterial 

    • bei chronischer, posttraumatischer Osteitis bzw. Osteomyelitis
    • zur Infektionsprophylaxe bei komplexen offenen Extremitätentraumata mit großem Knochenverlust
    • bei Pseudarthrosen als nicht lasttragender Bestandteil nach Entfernung von infizierten Osteosynthesen

    Historie PMMA-Ketten 

    Die erheblichen Vorteile einer lokalen PMMA-Gentamicinapplikation haben Mitte der 1970er Jahre dazu geführt, nach weiteren klinischen Anwendungsgebieten für PMMA als Wirkstoffträger in der Medizin zu suchen. Bei der Versorgung von chronischen und akuten Knocheninfektionen (Osteomyelitis) suchte man nach neuen Behandlungsstrategien. Klaus Klemm entwickelte 1972 die Idee und die klinische Umsetzung von gentamicinhaltigen PMMA-Kugeln. Klemm ging davon aus, dass im Gegensatz zu einer einzigen PMMA-Plombe aus PMMA-Knochenzement viele kleinere Zement (PMMA)-Kugeln nicht nur eine erhebliche größere freisetzende Oberfläche aufweisen, sondern die Räume zwischen den Kugeln das Abfließen von Sekret erleichtert und schneller ein Heilungsprozess in Gang gesetzt werden kann (5). Erste selbst hergestellte PMMA-Ketten aus Knochenzement wurden unmittelbar vor der OP geformt und verwendet. Der nächste Entwicklungsschritt war das maschinelle Formen einer Kugel aus gentamicinhaltigen PMMA und das gleichzeitige aufreihen auf einen chirurgischen Draht. Alle diese Pionierversuche fanden im Hause der Heraeus statt, die dafür eigens ein spezielles Spritzgussverfahren entwickelte, welches bis heute noch für die Herstellung der gentamicinhaltigen PMMA-Ketten verwendet wird. Die PMMA-Ketten werden bei Heraeus damals wie heute in der gleichen Rezeptur und an den gleichen Maschinen in den gleichen Spezifikationen hergestellt. Schnell zeigten klinische Studien nicht nur die medizinische Überlegenheit der PMMAKetten gegenüber herkömmlichen Behandlungsmethoden auf. Ökonomische Betrachtungen (19) brachten einen höheren volkswirtschaftlichen Nutzen hervor. Neben der Verweildauer im Krankenhaus konnte auch die Menge an Wirkstoff signifikant reduziert werden. Die stationären Behandlungskosten ließen sich unter Verwendung der gentamicinhaltigen PMMA-Ketten etwa zur Hälfte verringern.

    Gentamicin in der lokalen Antibiotikatherapie 

    Gentamicin besitzt eine breite antibakterielle Wirksamkeit gegen klinisch relevante grampositive und gramnegative Erreger bei Knochen- und Weichteilinfektionen. Gentamicin wirkt bakterizid und zeigt eine gleichbleibend stabile Resistenzlage. Das allergische Potenzial von lokal appliziertem Gentamicin gilt als gering. Nebenwirkungen sind wegen der niedrigen systemischen Konzentration des Wirkstoffes nicht zu erwarten.

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    Literaturhinweise und weitere Informationen:
    Heraeus Medical GmbH
    Philipp-Reis-Str. 8/13, 61273 Wehrheim
    Tel.: 06181 / 35-33 99
    Fax: 06181 / 35-33 66
    E-Mail: contact.medical@heraeus.com
    www.heraeus-medical com

    Datum: 27.03.2013

    Quelle: Wehrmedizin und Wehrpharmazie 2013/1

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