Testosteron – Das Sexualhormon des Mannes

Eine eindeutige Korrelation des Testosteronspiegels im -Serum zum Auftreten eines Prostatakarzinoms konnte bisher nicht nachgewiesen werden, allerdings besteht bei klinischem Verdacht auf ein solches oder bei manifestem Prostatakarzinom eine Kontraindikation für eine Testosteron--Substitutionstherapie. Diese muss ferner generell individuell angepasst werden, regelmäßige Kontrollen unter Therapie sind zwingend erforderlich.

Bei Anabolikamissbrauch kann es zu Erektionsstörungen und Infertilität kommen, gerade bei jungen Männern sollte eine bessere Aufklärung über diese Nebenwirkungen erfolgen.

Schlüsselwörter: Testosteron, Prostatakarzinom, Hypogonadismus, Anabolikamissbrauch, Substitutionstherapie

Keywords: Testosteron, prostate carcinoma, hypogonadismus, anabolic drug abuse, substitutional treatment

Einleitung

„Für immer jung“, „Power ohne Ende“ oder „Anti-Aging-Medizin – Hoffnung oder Humbug“ sind nur einige der Überschriften in populären oder auch fachlichen Zeitschriften aus den letzten Jahren zum Thema Testosteronsubstitution. Der Wunsch nach mehr Vitalität, mehr Männergesundheit, einer hormonellen Frischekur, ja gar die Hoffnung, den Alterungsprozess aufzuhalten, ließ den finanziellen Testosteronumsatz in einigen Staaten zwischen 2000 und 2011 um das Zwölffache steigen, in Deutschland um das Dreifache [2].

Schon lange vor der biochemischen Identifizierung des Testosterons in den 1930er Jahren erfolgten physiologische Experimente mit Transplantationen von Hodengewebe. Der französische Neurologe Charles Edouard Brown-Sequard (1817 - 1894) führte im Selbstversuch subkutane Injektionen von Tierhoden-extrakt durch.

Er berichtete über die selbst erfahrenen Erfolge in einem als sensationell empfundenen Vortrag 1889 in Paris und publizierte die Ergebnisse noch im gleichen Jahr im „Lancet“. Aus heutiger Sicht hatte er damit den Startschuss für die moderne Androgentherapie gegeben [10].

Testosteron-Metabolismus

Abb. 1: Regulierungskreislauf der Sexualhormone: GnRH aus dem Hypothalamus stimuliert die Hypophyse zur Ausschüttung von FSH, welches seinerseits die Sertoli-Zellen im Hoden stimuliert, sowie von LH, das seinerseits die Leydig-Zellen im Hoden stimuliert. Das in den Leydig-Zellen produzierte Testosteron inhibiert, im Sinne des negativen Rückkoppelungsmechanismus, auf hypophysärer sowie auf hypothalamischer Ebene die GnRH- bzw. LH-Freisetzung. Das im Fettgewebe aus Testosteron synthetisierte Hormon Estradiol E2 wirkt ebenfalls inhibierend auf die LH-Freisetzung (Rote Pfeile = negative Rückkoppelung, grüne Pfeile = Stimulierung).

90 - 95 % des sich im Blut befindlichen Testosterons ist testikulären Ursprungs und wird in den Leydig-Zellen des Hodens über mehrere Reaktionsschritte aus der Ausgangssubstanz Cholesterin synthetisiert.

Auch hypophysär ausgeschüttete gonadotrope Hormone (Lu-teinisierendes Hormon FSH) und Follikelstimulierendes Hormon (FH)) stimulieren die Testosteronbiosynthese. Die Steuerung dieser Gonadotropine erfolgt im Hypothalamus, in dem das Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH) produziert wird. Die Nebennieren synthetisieren ca. 5 - 10 % des Serum-Testosterons, die adrenale Androgenproduktion entstammt der Zona reticularis in der Nebennierenrinde.

Im Blut ist Testosteron an Proteine, hiervon zu 30 - 60 % spezifisch an das sexualhormonbindende Globulin (SHBG) gebunden, weiterhin auch an Albumin. Nur 1 - 3 % des gesamten Testosterons liegen als freies Testosteron vor und können an die intrazellulären Testosteronrezeptoren binden [11].

Die Normalwerte, sowohl für das Gesamttestosteron als auch für das freie Testosteron, variieren stark, u. a. auch in Abhängigkeit von Labor und Testverfahren. Auf Grund dessen sind die Grenzwerte des jeweiligen Labors zu beachten.

Allgemein akzeptiert ist, dass bei einer Gesamt-Testosteronkonzentration von > 12 nmol/l (346 ng/dl) oder einem freien Testosteronspiegel > 250 pmol/l (72 pg/ml) keine Testosteronsubstitution nötig ist. Liegen die Werte < 8 nmol/l (231 ng/ml) bzw. < 180 pmol/l (52 pg/ml), kann unter Einbeziehung der klinischen Situation eine Substitution indiziert sein. Eine Vielzahl von physiologischen (z. B. Alter, zirkadiane Rhythmik) und krankheitsbedingten Einflüssen kann die Testosteronkonzentration beeinflussen, weswegen grundsätzlich bei Grenzbefunden eine zweite Bestimmung sinnvoll ist.

Insbesondere bei jüngeren Patienten ist die zirkadiane Rhythmik zu beachten, weshalb die morgendliche Laborkontrolle essenziell ist. Bei erniedrigten Werten sollte auch immer eine LH-Bestimmung zur Klärung der hypophysären Funktion erfolgen.

Anabolika

Schätzungsweise zwischen 200 000 - 400 000 Kraftsportler in Deutschland nutzen Steroide und Anabolika, die Dunkelziffer dürfte weitaus höher liegen [12]. Die Beschaffung in dubiosen Fitnessstudios oder via Internet ist leicht; etwa die Hälfte der gehandelten anabolen Steroide sind Testosteronpräparate.

Anabole androgene Steroide werden mit einer Lebenszeitprävalenz von 6,4 % von Männern und 1,6 % von Frauen genutzt [5]. Die Nebenwirkungen des Abusus sind vielfältig; der Urologe wird insbesondere mit dem Problem der Erektionsstörungen und der Infertilität konfrontiert. Die Einnahme anaboler Steroide supprimiert die hypophysäre Gonadotropin-Sekretion und in Folge die Spermatogenese sowie die Testosteronsynthese. Ein permanenter Schaden ist anscheinend aber nicht zu befürchten, da sich ein Jahr nach Absetzen der Präparate das Spermiogramm in 90 % der Fälle wieder normalisierte [5].

Die Aufklärung gerade jüngerer Männer, die nach der letzten U-Untersuchung mit zwölf Jahren auf Grund des Wegfalls der Musterungsuntersuchungen im Rahmen der Aussetzung der Wehrpflicht über viele Jahre nicht mehr ärztlich gesehen werden, über die Risiken des Anabolika-Missbrauches ist daher von besonderer Bedeutung.

Hypogonadismus

Primärer Hypogonadismus

Der primäre oder hypergonadotrope Hypogonadismus ist bedingt durch eine testikuläre Insuffizienz, die zu einer unzureichenden Testosteronproduktion führt. Laborchemisch findet sich neben der erniedrigten Testosteronkonzentration eine gegenregulatorische Erhöhung der Serumwerte für LH und FSH. Mögliche Ursachen für die testikuläre Insuffizienz sind u. a. eine Ablatio testis (z. B. bei Hodentumor oder nach Hodentorsion), ein Hodenhochstand, eine Anorchie oder eine Orchitis, aber auch genetische Störungen wie das Klinefelter-Syndrom können ursächlich sein [8]. Therapeutisch ist beim primären Hypogonadimus in aller Regel eine Testosteronsubstitution indiziert.

Sekundärer Hypogonadismus

Hier liegt die Ursache des Testosteronmangels in einer Störung der Hypophysen-oder Hypothalamus-Funktion begründet. Die erniedrigte Ausschüttung von LH oder GnRH bedingt eine verminderte testikuläre Testosteronsynthese im Sinne eines hypo-gonadotropen Hypogonadismus. Laborchemisch ist sowohl der LH- als auch der Testosteron-Wert erniedrigt.

Diese Störung kann idiopathisch, auch in Verbindung mit dem genetisch determinierten Kallmann-Syndrom (auch olfaktogenitales Syndrom mit Hypo- oder Anosmie und Hoden- bzw. Ovarialhypoplasie), sekundär im Rahmen generalisierter Erkrankungen oder bei Hypopituarismus infolge von Tumoren, Operationen, Traumata oder auch lokaler Bestrahlung auftreten [8].

Die Therapie des sekundären Hypogonadismus besteht bei noch bestehendem Kinderwunsch in der Substitution mit Gonadotopinpräparaten, welche die LH- und FSH-Funktion ersetzen. Nach Abschluss der Fertilitätstherapie ist eine dauerhafte Testosteronsubstitution erforderlich.

Late-onset-Hypogonadismus

Bei dem Beschwerdebild des Late onset Hypogonadismus (LOH), das fälschlicherweise als Wechseljahre oder Klimakterium des Mannes bezeichnet wird, handelt es sich um ein oft mit anderen Erkrankungen kombiniertes Androgendefizit des älteren Mannes.

Etwa 2 - 5 % der 40 - 79-jährigen Männer sind von diesem altersbedingten Hypogonadismus betroffen, der sich insbesondere in Erektionsstörungen, Libidoverlust, Verkleinerung von Penis und Hoden, aber auch in Form von Schlafstörungen, Müdigkeit, Stimmungsschwankungen, Antriebslosigkeit und Konzentrationsschwierigkeiten manifestiert. Häufig ist der Androgenmangel dabei mit Übergewicht, Alkoholabusus sowie Diabetes mellitus und dem metabolischen Syndrom vergesellschaftet. Längerfristiger Testosteronmangel führt zum Abbau der Muskelmasse, zur Fettumverteilung sowie zu Störungen des Knochenstoffwechsels (Osteoporose) und des Zuckerhaushaltes.

Die Therapieindikation des LOH erfordert nicht nur einen erniedrigten Testosteronspiegel, sondern auch eine begleitende Symptomatik oder objektivierbare Beschwerden. Ein erniedrigter Testosteronspiegel per se bedarf im Alter nicht zwingend einer Substitutionstherapie, da nicht jeder Patient entsprechende urologische oder allgemeine Begleitsymptome wahrnimmt [9].

Testosteron und Prostatakarzinom

Im Jahre 1941 konnten Huggins und Hodges erstmals zeigen, dass durch eine Kastration die Regression eines metastasierten Prostatakarzinoms bewirkt werden konnte. Dieses Therapieprinzip einer Senkung des Testosteronspiegels – heute in aller Regel durch eine medikamentöse Kastration – ist auch aktuell noch Standard bei fortgeschrittenen Prostatakarzinomen.

Es gibt allerdings paradoxerweise bisher keine Evidenz, dass Männer mit hohen Testosteronspiegeln vermehrt Prostatakarzinome entwickeln. Auch zeigen verschiedene Studien bisher keinen Anstieg des Prostatakarzinomrisikos unter Testosteronsubstitution. Letztlich ist die Problematik aber noch ungelöst, zumal es Hinweise gibt, dass ein Hypogonadismus mit aggressiveren Tumoren assoziiert ist [3, 7, 9].

Bei auffälligem Prostatatastbefund, erhöhtem Wert für das prosta-taspezifische Antigen (PSA) im Serum oder raschem PSA-Anstieg sowie bei einem manifesten Prostatakarzinom besteht eine Kontraindikation zur Testosteron-Substitutionstherapie [9].

Etwas anders stellt sich die Situation bei Patienten nach erfolgreicher Behandlung eines Prostatakarzinoms und posttherapeutischen Symptomen eines Testosteronmangels dar. Gemäß der deutschen S3-Leitlinie zum Prostatakarzinom kann eine Testosteronsubstitution die Lebensqualität verbessern. Der Einfluss auf das Rezidivrisiko ist aufgrund der Datenlage allerdings gegenwärtig unklar, deswegen sollte eine besondere Aufklärung und Überwachung des Patienten erfolgen [4].

Testosteron und metabolisches Syndrom

Der Begriff „Metabolisches Syndrom“ bezeichnet die Kombination von gestörtem Kohlenhydratstoffwechsel (Insulinresistenz), Hypertonie, Dyslipoproteinämie, (Erhöhung der VLDL- bei gleichzeitiger Erniedrigung der HDL-Lipoproteine) und abdomineller (stammbetonter) Adipositas.

Nach Definition der International Diabetes Federation (IDF) wird die Diagnose eines metabolischen Syndroms gestellt, wenn ein vermehrter Taillenumfang und mindestens zwei weitere Kriterien vorliegen:

• abdominale Fettgewebsvermehrung mit androider Fettverteilung (Taillenumfang > 94 cm bei Männern),
• Nüchtern-Triglyceride > 150 mg/dl,
• HDL-Fraktion < 40 mg/dl,
• systemarterieller Blutdruck > 130/85 mmHg und/oder
• Nüchternblutzucker > 100 mg/dl.

Verschiedene Studien haben die Assoziation von zentraler Adipositas, metabolischem Syndrom sowie Typ II-Diabetes mellitus mit erniedrigten Testosteronspiegeln gezeigt.

Die Leitlinien der European Association of Urology (EAU) resümieren hierzu, dass eine Testosteronsubstitution diese Symptome reduzieren kann, jedoch Maßnahmen wie Gewichtsreduktion, Änderung des Lebensstils und eine suffiziente Behandlung der Komorbiditäten allerdings bedeutsamer sind. Unter Testosteronsubstitution kann bei hypogonadalen Männern eine Reduktion des Body-Mass-Index und des Taillenumfanges wie auch eine Verbesserung der Blutzuckereinstellung und der Fettstoffwechselwerte beobachtet werden [1].

Von besonderer Bedeutung ist daher gerade bei diesen Patienten die interdisziplinäre Zusammenarbeit von Urologen mit dem Haus- bzw. Truppenarzt, dem Kardiologen und Diabetologen.

Möglichkeiten der Testosteronsubstitution

Generell sind bei der Wahl der Präparate bzw. der Applikationsform weitgehend konstante und physiologische Serumspiegel des Testosterons anzustreben [6]. In Deutschland stehen verschiedene Applikationsformen (intramuskulär, peroral, transdermal, sublingual und subkutan) zur Verfügung. Bei unterschiedlicher Pharmakokinetik und Anwenderfreundlichkeit ist eine individuelle Anpassung der Therapie immer erforderlich.

Bei der Therapie sind die folgenden absoluten und relativen Kontraindikationen zu beachten:

• Verdachtsdiagnose oder manifestes Prostatakarzinom,
• Verdachtsdiagnose oder manifestes Mammakarzinom,
• unbehandeltes Schlafapnoe-Syndrom,
• ausgeprägte Miktionsprobleme bei Prostatahyperplasie (relativ),
• Polyglobulie (relativ),
• Herzinsuffizienz (relativ) und
• Lebererkrankungen (relativ).

Auf Grund der Risiken einer Testosteronsubstitution sind regelmäßige Kontrollen nach drei, sechs und zwölf Monaten und dann jährlich vorzusehen. Diese sollten neben palpatorischen Kontrollen von Mamma und Prostata, die Bestimmung des PSA-Wertes sowie des Hämatokrit und der Leber- bzw. Fettstoffwechsel-Werte beinhalten [6, 9].

Kernaussagen / Fazit

• Das Sexualhormon Testosteron ist das „zentrale Hormon“ der Andrologie.
• Der Hypogonadismus mit relevanten Störungen tritt ab dem 40. Lebensjahr bei 2 - 5 % der Männer auf.
• Der Late-Onset-Hypogonadismus ist mit dem metabolischen Syndrom assoziiert.
• Das Prostatakarzinom gilt als Kontraindikation der Testosteronsubstitution, jedoch ohne wissenschaftliche Korrelation für eine höhere Inzidenz bei erhöhten Testosteronwerten.
• Der Testosteronmangel im Zuge von Anabolikamissbrauch äußert sich durch Infertilität und Erektionsstörungen. Diese Komplikationen sollten im Rahmen der truppenärztlichen Präventionsarbeit bei entsprechenden Zielgruppen angesprochen und darüber aufgeklärt werden.

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Für die Verfasser
Stabsarzt Dr. med. Raphael Hausch
Urologische Klinik, Bundeswehrkrankenhaus Ulm
Oberer Eselsberg 40, 89081 Ulm
E-Mail: raphaelhausch@bundeswehr.org

Datum: 28.08.2017

Quelle: Wehrmedizinische Monatsschrift 2017/8