PSMA PET/CT und PET/MRT in der Diagnostik des Prostatakarzinoms

Zusammenfassung

Das Prostatakarzinom (PCa) ist das häufigste Karzinom des Mannes in Europa. Die Klinik für Urologie des Bundeswehrzentralkrankenhauses (BwZKrhs) Koblenz hat das zertifizierte Prostatakarzinomzentrum Koblenz-Mittelrhein gegründet, um die Diagnostik und die Therapie von Patienten mit PCa zu optimieren. Die Einführung des Prostata-Spezifischen Membran-Antigens (PSMA) in die Diagnostik ist ein weltweiter Durchbruch in der klinischen Routine Nuklearmedizinischer Abteilungen.

Die Position der Bildgebung mit 68Gallium(Ga)-PSMA und PET in der Diagnostik des primären und rezidivierenden PCa wird dargestellt. Die wichtigsten verfügbaren Daten von vorliegenden zumeist retrospektiven Studien werden diskutiert.

Die Bildgebung mit 68Ga-PSMA besitzt beim primären Staging bei Patienten mit mittlerem bis hohem Risikograd des Prostatakarzinoms eine erhebliche Relevanz. Die Kombination der PET/CT und/oder PET/MRT mit der pelvinen multiparametrischen (mp) Magnetresonanztomographie hat eine erhebliche Bedeutung beim Management der Patienten erreicht. Die 68Ga-PSMA PET/CT ist der 18F- bzw. 11C-Cholin PET/CT sowohl beim Primär- als auch beim Sekundär-staging überlegen. Bei Patienten mit einem biochemischen Rezidiv ist die PET/CT-Positivität direkt assoziiert mit der Höhe des Anstiegs des Prostata-Spezifischen Antigens (PSA).

Schlüsselwörter: 68Gallium-PSMA, PET/CT, PET/MRT, PET-geführte personalisierte Therapie, Prostatakarzinom

Summary

Prostate cancer (PCa) is the leading cancer in men in Europe. The department of Urology of the Bundeswehr Central Hospital Koblenz has founded the certified PCa-Center Koblenz--Mittelrhein to optimize diagnostics and treatment of patients with PCa. The introduction of prostate-specific membrane-antigen (PSMA) into diagnostic is a worldwide breakthrough in the clinical routine of nuclear medicine departments. 

The value of 68Ga-PSMA PET imaging as a diagnostic procedure for primary and recurrent PCa is assessed. The most eminent data from mostly retrospective studies currently available are discussed. The current knowledge on 68Ga-PSMA PET implicates that primary staging with PET/CT and/or PET/MRI is meaningful in patients with intermediate to high-risk PCa and that the combination with pelvic multiparametric (mp) MRI reaches the highest impact on patient management. 68Ga-PSMA PET/CT is superior to 18F/11C--Choline PET/CT in primary as well as in secondary staging. In patients with biochemical relapse, PET/CT positivity is directly associated with prostate-specific antigen (PSA) increase. 

Keywords: 68Gallium-PSMA, PET/CT, PET/MRI, PET--guided personalized therapy, prostate cancer 

Einleitung

Das Prostatakarzinom (PCa) ist die häufigste Tumorerkrankung des Mannes in Deutschland. Die Neuerkrankungshäufigkeit für 2016 wurde mit 66 900 Fällen angegeben. Unter allen Krebserkrankungen lag die Mortalität im Jahr 2012 mit 12 957 Patienten an 3. Stelle [7, 22]. Eine exakte Diagnostik bei Verdacht auf ein PCa ist essentiell für einen schnellen und kurativen Therapieansatz. Die bildgebende Diagnostik bei Patienten mit einem vermuteten Rezidiv des PCa nach initialer Therapie mit kurativem Ansatz stellt eine Herausforderung dar.

Bildgebende Diagnostik des Prostatakarzinoms

Primärdiagnostik

Die Diagnose des PCa gründet sich immer noch primär auf nicht spezifische Screening-Methoden wie die Bestimmung des PSA und die digitale rektale Untersuchung. Gegenwärtig wird die klinische Verdachtsdiagnose häufig durch eine Biopsie bestätigt, die – mit Ultraschall geführt – transrektal erfolgt. Diese führt jedoch in 20 - 30 % der Fälle zu einer Nichtdetektion des Karzinoms sowie häufig zu einem „Undergrading“ bzw. einer Unterschätzung der Tumoraggressivität [5, 15, 31]. Ein weiteres klinisches Problem ist ein ansteigender oder erhöhter PSA-Wert nach negativer Prostatastanze [14]. In Bezug auf einen erhöhten PSA-Wert bei vorher negativen Biopsien beschreiben die aktuellen Studien das multiparametrische MRT (mpMRT) als den anderen diagnostischen Methoden überlegen [5, 29, 32, 38]. Das MRT-Screeningprotokoll für die Prostata kombiniert in der Regel dünnschichtige native T2-gewichtete Sequenzen mit diffusionsgewichteten Sequenzen (DWI) und einer anschließenden dynamischen kontrastmittelverstärkten Sequenz (DCE) mit möglichst isotropen Voxeln. Jüngste Studien zeigen, dass mit Hilfe der mpMRT/Ultraschall fusioniert geführten Biopsien eine signifikant höhere Detektionsrate von klinisch relevanten Prostata-Malignomen erreicht werden konnte, als es konventionelle diagnostische Prozeduren ermöglichen [19]. Jedoch konnte keine statistische Signifikanz bezüglich der Differenzierung zwischen high- und low-grade-Karzinomen gezeigt werden [18].

In der Literatur finden sich zunehmende Hinweise darauf, dass mit Hilfe der sog. PSMA PET eine weitere Steigerung der Diagnosesicherheit möglich ist. Das PSMA ist ein integrales Membran-Protein, welches in Prostatakarzinomzellen bis zu 1000-fach stärker exprimiert wird als in gesunden Prostatazellen. Die Expression ist insbesondere in höhergradigen Karzinomen bei einer metastatischen Erkrankung und in hormonrefraktären PCa gesteigert (Abbildung 1). Folgerichtig wurde das PSMA zu einem Target hochgradigen Interesses für die spezifische Bildgebung und Therapie beim PCa. Den Arbeitsgruppen aus Heidelberg [4, 10] und München [10] gebührt der Verdienst für die Einführung einer mittlerweile weltweit anerkannten diagnostischen Methode.

Die Expression von PSMA in der Prostata steigt mit zunehmender Tumoraggressivität, während es in blandem Prostatagewebe kaum nachweisbar ist [8, 34, 37]. Deshalb wird zunehmend an der Entwicklung von Hybridmethoden gearbeitet, die die PSMA PET und die mpMRT in einem Untersuchungsdurchgang durchführen können, um die hohe Sensitivität der MRT mit der metabolischen Aussage der PET zu verbinden [23, 26, 36]. Dies ist besonders im Hinblick auf eine Unterschätzung des Tumorgrades sowie für die Optimierung der TNM-Klassifikation prätherapeutisch von erheblicher Bedeutung. Meist wird das PSMA an den Tracer 68Ga gekoppelt, seit neuem auch an 18F [35].

Rezidivdiagnostik

Etwa 40 % der Patienten, bei denen ein primär kurativer lokaltherapeutischer Ansatz gewählt wird, erleiden ein Rezidiv der Erkrankung [30]. Die überwiegende Anzahl dieser Patienten entwickelt ein sogenanntes biochemisches Rezidiv, d. h. einen Anstieg des PSA ohne klinische Evidenz für das Vorhandensein von Metastasen [9]. Dieses „biochemische Tumorrezidiv“ tritt bei ca. 20 - 30 % der Patienten nach radikaler Prostatektomie und bei bis zu 60 % nach Strahlentherapie auf [12, 24]. Im Falle eines solchen Rezidivs gerät die konventionelle Schnittbildgebung mittels Spiral-CT oder MRT häufig an ihre Grenzen, insbesondere im Hinblick auf Fragen zur Beurteilung pathologischer Lymphknoten. Daher wurde intensiv nach Wegen gesucht, die bildgebenden Verfahren zu verbessern. Der Fokus der Forschung lag dabei in den vergangenen Jahren v. a. auf dem PSMA.

Die aktuellen deutschen S3-Leitlinien zur Diagnostik des PCa haben dieser Entwicklung Rechnung getragen, und die PSMA PET/CT gilt jetzt als integraler Bestandteil der Diagnostik [27, 28].

Stellenwert des PSMA PET/CT

Seit Einführung der Substanz und Methode hat eine umfangreiche Zahl von Publikationen deren klinischen Wert bestätigt. So berichteten GIESEL et al. [13] in ihrer Studie, in der sie die PSMA PET/CT mit der konventionellen morphologischen Bildgebung mit CT bei Patienten vor Beginn einer Strahlentherapie untersuchten, dass mit den morphologischen Kriterien der CT, die im Wesentlichen auf Größe und Form der Lymphknoten basiert, nur 22 % der PSMA-positiven Läsionen als verdächtig für ein malignes Geschehen klassifiziert wurden. Bei zwei Drittel der Patienten erfolgte im Vergleich zwischen PSMA PET/CT und 3-D-volumetrischer CT ein „Upstaging“ von cN0 auf cN1. Vorhergehende Studien hatten gezeigt, dass diesbezüglich ein hohes Signal-zu-Hintergrund-Verhältnis typisch für die PSMA PET/CT ist [2, 4, 25]. In der gleichen Studie [13] wurde demonstriert, dass die kleinste PET-positive Läsion (in diesem Fall ein Lymphknoten) einen Kurzachsendurchmesser von nur 2,4 mm hatte. Dies bedeutet, dass man hier fast an die Grenze der physikalisch bedingten Erreichbarkeit (1,7 mm) des Verfahrens gelangt ist. Gerade beim Setting für Patienten, die für eine Salvage-Strahlentherapie vorgesehen sind, wurde der hohe Wert der PSMA PET/CT erkannt. Empfohlen wird dabei, die Salvage-Strahlentherapie am besten bei PSA-Leveln < 0,5 ng/ml durchzuführen [16, 27]. Es wurde gezeigt, dass selbst bei solch niedrigen Leveln von PSA die PSMA PET/CT in der Lage ist, pathologische Anreicherungen außerhalb der Prostata-Loge zu entdecken. Häufigste Lokalisation waren hierbei die Beckenlymphknoten in ungefähr der Hälfte der Patienten mit einem positiven PET/CT-Scan (Abbildung 2). Dies würde bedeuten, dass bei etwa einem Viertel aller Patienten, die mit solch niedrigen PSA-Leveln der PSMA PET/CT zugewiesen werden, eine Änderung im Behandlungsplan erfolgt [1, 11]. Das bedeutet, dass die PSMA PET/CT die Behandlungsabläufe beeinflussen wird, z. B. im Sinne der Vermeidung einer nicht effektiven Strahlentherapie mit nicht zu vernachlässigenden Nebenwirkungen oder etwa auch einer strahlentherapeutischen Behandlung mit Inklusion der affektierten Lymphknoten in das Strahlenfeld. Aktuelle Untersuchungen konnten auch zeigen, dass die exzellente Bildqualität, die höhere Spezifität und die gute Korrelation der PSMA-Aufnahme mit dem Gleason Score die PSMA PET der Cholin PET überlegen machen [17, 20].

Die Magnet-Resonanz-Tomographie, speziell die multiparametrische Hochfeld-MRT (3T), ist aktuell die marktverfügbar sensitivste morphologische bildgebende Methode. Es liegt nahe, die hohe Sensitivität der MRT mit einem hochspezifischen Tracer zu kombinieren. Daher ist der direkte Vergleich von PSMA PET/CT und PET/MRT (multiparametrisch) von erheblichem Interesse für künftige Untersuchungen [6]. Es ist bereits jetzt unbestritten, dass in Zukunft die Hybridverfahren PET/CT – PET/MRT bessere Ergebnisse bringen als die einzelnen morphologischen Methoden [33].

Eigene Vergleichsuntersuchungen PSMA PET/CT – PET/MRT

Nach Einführung des PET/MRT am BwZKrhs Koblenz wurden die Untersuchungsergebnisse der ersten Patienten, die mit beiden Methoden untersucht wurden, miteinander verglichen.

Untersuchungsmethoden

Die PET/CT-Aufnahmen wurden mit Hilfe des Biograph64 TruePoint (True V HD) PET/CT Scanners (Siemens, Erlangen) erstellt. Dabei erfolgten 60 Minuten nach Injektion von 68Ga-PSMA-11 (im Mittel 176 MBq, zwischen 157 - 268 MBq, je nach Körpergewicht) Ganzkörperaufnahmen. PSMA-11 erhielten wir als Eigenhersteller von der Klinik für Nuklearmedizin der Universitätsmedizin Mainz bzw. von Advanced Accelerator Applications (AAA) Bonn. Die PET/MRT-Aufnahmen mit simultaner Akquisition von MRT--Sequenzen (nativ) erfolgten etwa 2 Stunden nach Injektion der Aktivität mit Hilfe des Biograph mMR 3-Tesla-Hybrid-System (Siemens, Erlangen), unmittelbar im Anschluss an die PET/CT-Untersuchung. Im Rahmen der Durchführung der PET/MRT wurden folgende Sequenzen eingesetzt: T2 Turbo Spin Echo (TSE) transversal, coronal und sagittal; T1 TSE coronal; T2 sagittal; diffusionsgewichtete Sequenzen (B50/500/1000); Short-Tau Inversion Recovery (STIR) transversal.

Ergebnisse

In der Abteilung Nuklearmedizin des BwZKrhs Koblenz wurden seit Juli 2015 insgesamt 193 Untersuchungen mit der PSMA PET/CT durchgeführt. Wir hatten die Gelegenheit in einer ersten Serie von Patienten nach Etablierung der PET/MRT im BwZKrhs Koblenz 34 Patienten, die eine PET/CT erhalten hatten, unmittelbar im Anschluss an diese einer PET/MRT-Untersuchung zuführen zu können (Abbildung 3).

Bei dieser (zunächst noch kleinen) Gruppe von Patienten fanden sich in 31 Fällen (31/34) Übereinstimmungen der Befunde. Keine einzige zusätzliche pathologische Veränderung (Läsion/Lymphknoten/Lokalrezidivsituation) wurde erst durch die zweite Untersuchung erkannt.

In drei Fällen (3/34) konnte eine Diskrepanz aufgezeigt werden; bei zwei Fällen war das PET/CT, in einem Fall das PET/MRT überlegen.

Bei einem Patienten waren drei im PET/CT hochstoffwechsel-aktive Prostatakarzinomherde im PET/MRT nicht abgrenzbar; der intraprostatische PET/MRT-Befund war nicht beurteilbar.

In einem zweiten Fall konnte ein kleiner, 9 x 8 mm messender Lymphknoten links infrapubisch mit deutlich gesteigerter PSMA--Avidität im PET/CT aufgrund des sogenannten „Halo-Artefaktes“ im PET/MRT nicht verifiziert werden. Der Lymphknoten wies einen erhöhten standardized uptake value (SUV) im PET/CT von 10,1 auf und war somit als eindeutig malignomsuspekt zu werten (Abbildung 4). Im MRT kam der Lymphknoten morphologisch als T2-hyperintens zur Darstellung, zeigte jedoch aufgrund eines ausgedehnten Halo-Effektes keine gesteigerte PSMA--Avidität im PET/MRT (Abbildung 5). In der Literatur wird der „Halo-Artefakt“ als typische Artefaktbildung im PET/MRT, die die Detektion von malignen Läsionen nahe der Harnblase bzw. der Nieren beeinträchtigt, beschrieben [3, 21].

Im dritten Fall wies das PET/MRT vier lymphogene Metastasen auf, während in der PET/CT lediglich zwei Lymphknotenfiliae eindeutig abgrenzbar waren.

Folgerungen und Ausblick

Die Durchführung der ergänzenden PET/MRT-Untersuchung ist für die beteiligten ärztlichen Kolleginnen und Kollegen eine wichtige Erfahrung im Sinne von Qualitätssicherung und Befunderhärtung, sodass wir eine prospektive Studie zum Vergleich dieser beiden Methoden planen, zumal hierzu bisher nur wenige Daten vorliegen. Hierbei sollten neuere Algorithmen zur Streustrahlenkorrektur bei der PET/MRT Anwendung finden, um die Problematik des Halo-Artefaktes auszuschalten.

Kernaussagen

• Mit Hilfe der mpMRT/Ultraschall fusioniert geführten Biopsien kann eine signifikant höhere Detektionsrate von klinisch relevanten Prostatamalignomen erreicht werden, als es konventionelle diagnostische Prozeduren ermöglichen. 
• Die Einführung des Prostata-spezifischen Membran-Antigens (PSMA) ist ein weltweiter Durchbruch in der klinischen Anwendung in Nuklearmedizinischen Abteilungen (in Diagnostik und Therapie). 
• Die PSMA PET/CT gilt als integraler Bestandteil bei der Rezidivdiagnostik des PCa. 
• Die PSMA PET und die mpMRT ergänzen sich bezüglich Sensitivität und Spezifität. 

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Bildquelle (alle Abbildungen): Bundeswehrzentralkrankenhaus Koblenz

Zitierweise:

Hoffmann MA, Wieler HJ, Smolka K, Schmelz HU, Waldeck S: PSMA PET/CT und PET/MRT in der Diagnostik des Prostatakarzinoms. Wehrmedizinische Monatsschrift 2018; 62(8): 266 - 270.

Citation:

Hoffmann MA, Wieler HJ, Smolka K, Schmelz HU, Waldeck S: Diagnostic of the Prostate Carcinoma with PSMA PET/CT and PET/MRI. Wehrmedizinische Monatsschrift 2018; 62(8): 266 - 270.

Für die Verfasser

Oberfeldarzt Dr. med. Manuela A. Hoffmann
Kommando Sanitätsdienst der Bundeswehr, Koblenz
Institut für Präventivmedizin der Bundeswehr, Andernach
E-Mail: manuela1hoffmann@bundeswehr.org

Datum: 08.08.2018