05.11.2020 •

56 Jahre Forschung für den medizinischen C-Schutz

Das Institut für Pharmakologie und Toxikologie der Bundeswehr heute

H. John

„Das Institut für Pharmakologie und Toxikologie der Bundeswehr (InstPharmToxBw) erfüllt auf eindrucksvolle Weise seinen Auftrag…“, es führt „…auf dem Gebiet der Toxikologie herausragende…“ und „…aktuelle, relevante Forschung auf hohem, international sichtbarem Niveau durch."

Einleitung

„Das Institut für Pharmakologie und Toxikologie der Bundeswehr (InstPharmToxBw) erfüllt auf eindrucksvolle Weise seinen Auftrag…“, es führt „…auf dem Gebiet der Toxikologie herausragende…“ und „…aktuelle, relevante Forschung auf hohem, international sichtbarem Niveau durch.“, „Mit seinen Beiträgen für den zivilen Bereich leistet das Institut geschätzte Amtshilfe…“, „Diese Aufgaben werden von dem InstPharmToxBw in vorbildlicher Weise erfüllt.“, „Mit einem beeindruckend breiten Spektrum setzt das InstPharmToxBw hochmoderne Methoden und Techniken ein, um die forensische Analytik durchzuführen,…“, „Die genutzten massenspektrometrischen Methoden sind exzellent.“, „Die Anzahl der wissenschaftlichen Veröffentlichungen ist … auf universitärem Niveau.“ So lauten beurteilende Auszüge aus dem im Sommer 2020 veröffentlichten Bewertungsbericht des Wissenschaftsrates (WR) zur Evaluation des InstPharmToxBw. Der WR ist ein nationales Beratungsgremium für die Regierungen von Bund und Ländern in allen wissenschaftspolitischen Fragen der inhaltlichen und strukturellen Entwicklung der Wissenschaft in Forschung und im Hochschulbereich (www.wissenschaftsrat.de). So hat der WR Ende 2019 auch die wissenschaftlichen Leistungen und die Positionierung und Organisationsstruktur des InstPharmToxBw begutachtet. Er resümierte eine sehr gute bis exzellente Bewertung und verdeutlichte damit die lobende Würdigung der Forschungsresultate und Funktionsfähigkeit des Institutes. Eine Anerkennung, die den kontinuierlichen Anstrengungen, Weiterentwicklungen und Erfolgen des Institutes Rechnung trägt.

Nachfolgend soll das InstPharmToxBw mit seinen Aufgaben, der Historie und personellen Ausstattung sowie der wissenschaftlichen Vernetzung in die Forschungslandschaft vorgestellt werden.

Trotz des Verbotes chemischer Waffen durch das Chemiewaffenübereinkommen (CWÜ) haben viele Ereignisse innerhalb der letzten sieben Jahre gezeigt, dass weltweit die reale Bedrohung für Militär und Zivilbevölkerung durch chemische Kampfstoffe (CKS) massiv zugenommen hat. Auch der mögliche Einsatz von CKS und verwandten phosphororganischen Pestiziden in dem Szenario eines Terroranschlages stellt eine ernst zu nehmende Gefährdung dar. Wie die Organisation für das Verbot Chemischer Waffen (OVCW) bestätigte, kam es im Nahen Osten im Zuge des kriegerischen Syrien-Konfliktes wiederholt zum Einsatz des Nervenkampfstoffes Sarin, des Lungenkampfstoffes Chlor und des ­Hautkampfstoffes Schwefellost. Darüber hinaus wurden mit Substanzen, die zur Klasse der phosphororganischen Nervenkampfstoffe gehören, 2017 Mordanschläge in Malaysia und 2018 im englischen Salisbury verübt. Diese exemplarisch aufgezählten Ereignisse machen die Notwendigkeit deutlich, vorbereitende Maßnahmen für den Schutz vor CKS und deren Nachweis treffen zu müssen. 

Der Auftrag des InstPharmToxBw

In diesem Rahmen fungiert das InstPharmToxBw als Kompetenzzentrum der Bundeswehr in allen Fragen des medizinischen Schutzes vor CKS und ähnlichen Noxen (Med C-Schutz) und stellt für diesen Bereich die unmittelbare Urteils- und Handlungsfähigkeit auf universitärem Niveau in Forschung, Lehre und Begutachtung sicher. Die Erlaubnis zum Umgang mit CKS zum Zwecke des Med C-Schutzes stellt für InstPharmToxBw sowohl innerhalb der Bundeswehr wie auch außerhalb in der zivilen Gesellschaft ein nationales Alleinstellungsmerkmal dar. Zu den Aufgaben des Med C-Schutzes gehören neben der Einsatzunterstützung und Beratung von Entscheidungsträgern unter anderem, durch Forschung und Entwicklung vorhandene Therapieschemata bei der Behandlung von Vergiftungen mit CKS zu optimieren, neue Wirkstoffe zu finden und zusätzliche Therapieansätze zu entwickeln. Um bei Einsätzen der Bundeswehr die notwendigen Leistungen der spezifischen sanitätsdienstlichen Unterstützung auf dem Gebiet des Med C-Schutzes auf dem erforderlichen Niveau sicherstellen zu können, sind eine eigene wissenschaftliche Tätigkeit und die enge Verzahnung mit dem Forschungsumfeld unerlässlich. Somit betreibt das Institut anwendungsorientierte Forschung. Zu dieser zählt auch, spezialdiagnostische Methoden zu entwickeln und vorzuhalten, die den zweifelsfreien Nachweis einer Vergiftung (Verifikation) ermöglichen und helfen, ungewöhnliche Erkrankungs- und Todesfälle unter C-Gefährdung aufzuklären. Das Institut ist ferner für Lehre und Ausbildung von beispielsweise Sanitätspersonal, akademischem Nachwuchs, Reservisten und von Laborpersonal im eigenen Fachbereich zuständig. Außerdem stellt es als Einsatzkomponente einen Trupp für die C-Anteile der Task Force Med ABC-Schutz bereit.

Dieses umfassende Aufgabenspektrum beinhaltet viele Einzelaspekte, die hier im Detail aus Platzgründen nicht alle adressiert werden können. Ausgesuchte Schwerpunkte der Forschung sollen jedoch in diesem Beitrag angesprochen werden. Darüber hinaus sind der Verifikationsanalytik, der Therapie bei Nervenkampfstoffvergiftungen sowie der Relevanz von Stammzellen für die Schwefellost-Forschung eigene Artikel in dieser Ausgabe gewidmet.

Das InstPharmToxBw im Wandel der Zeit

Der Grundstein für das heutige InstPharmToxBw wurde 1964 gelegt, als Forschungslaboratorien für den Med C-Schutz von der Bundeswehr in Garching-Hochbrück bei München eingerichtet wurden. Das zugewiesene Personal umfasste lediglich 15 Mitarbeiter. In den 1980er Jahren wuchs das Institut auf 28 Mitarbeiter. In den 1990er Jahren fiel der Entschluss, einen Neubau auf dem Gelände der Ernst-von-Bergmann (EvB) Kaserne in München zu beziehen, welcher im Jahre 2000 fertiggestellt und übergeben wurde. Seitdem besitzt das Institut seine noch heute genutzten Räumlichkeiten wie auch seinen Namen.

Vor dem Hintergrund der Terroranschläge vom 11. September 2001 wuchs das InstPharmToxBw auf 44 Mitarbeiter, eine Soll-Org Stärke, die jüngst in 2020 um drei weitere Stellen ausgebaut wurde. Sowohl der Personalaufwuchs wie auch der Ausbau einer stetig erweiterten und modernisierten instrumentellen Ausstattung in den Laboren machen mittelfristig den neuerlichen Umzug erforderlich. Das Zentrum Med ABC-Schutz, das auf dem Gelände der EvB Kaserne in den nächsten Jahren realisiert werden soll, wird nicht nur dem InstPharmToxBw neue moderne Räumlichkeiten bieten, sondern alle Institute des Med ABC-Schutzes beherbergen, zu denen auch das Institut für Radiobiologie und das Institut für Mikrobiologie der Bundeswehr gehören.

Der personelle Aufwuchs, die längeren Stehzeiten des Personals und der wachsende Anteil an Berufssoldaten und Beamten am Institut haben Kontinuität im Arbeiten und nachhaltige Forschung ermöglicht. Diese Beständigkeit schaffte die Voraussetzung für die stetig wachsende Reputation und den fortdauernden Ausbau der Kompetenzen, die seit vielen Jahren national wie international mit besonderer Anerkennung wahrgenommen werden.

Therapeutika und diagnostische Geräte

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Abb. 1: Entwicklungen des InstPharmToxBw für die Vor-Ort Diagnose von Vergiftungen mit chemischen Kampfstoffen (Foto InstPharmToxBw) A) Lost-Detektor, B) OP-Skin Disclosure Kit, C) ChECheck mobile, D) ChE Status Monitor (Abb.: InstPharmToxBw)
Zu den frühen Erfolgen des Institutes gehören die Entwicklung und spätere Zulassung von Antidoten (Gegengiften), die zur Therapie verschiedener Vergiftungen noch heute auch von zivilen Institutionen genutzt werden. So werden Obidoxim (Antidot für die Behandlung von Vergiftungen mit phosphororganischen Verbindungen wie beispielsweise Insektiziden und Nervenkampfstoffen), 4-DMAP (4-Dimethylaminophenol, Antidot gegen Blausäure-Intoxikation) und das DMPS (Dimercaptopropansulfonsäure, Antidot gegen Vergiftungen mit arsenhaltigen Verbindungen) in den Antidotarien vorgehalten.

InstPharmToxBw war auch maßgeblich an der Entwicklung verschiedener Testsysteme, die für die Vor-Ort-Analytik von Vergiftungen konzipiert sind, beteiligt. In Zusammenarbeit mit Firmen, die die Produkte zur Marktreife und Kommerzialisierung geführt haben, gelang es, bedienerfreundliche und hand-gehaltene Geräte zu realisieren. Zu diesen gehören a) der Lost-Detektor zur Detektion des Hautkampfstoffes Schwefellost auf der Haut, b) der MAIK (mobiles Acetylcholinesterase Inhibitor Test-Kit) zur Detektion von sesshaften Cholinesteraseinhibitoren wie Nervenkampfstoffen auf der Haut, der aus dem OP-Skin Disclosure Kit hervorgegangen ist, c) das ChECheck mobile zur Diagnose von Vergiftungen beispielsweise mit Nervenkampfstoffen und bestimmten Pestiziden und d) seine leistungsgesteigerte Variante der ChE Status Monitor. (Abb. 1)

Benannte Medikamente und diagnostische Geräte sind gute Beispiele wie wissenschaftliche Erfolge nicht nur der Bundeswehr zu Gute kommen, sondern – wo immer auch möglich – zivile Einrichtungen profitieren.

Akkreditierung und Designierung der forensischen Analytik

Zur Sicherung und Dokumentation der Qualität wurden Methoden des InstPharmToxBw durch die Deutsche Akkreditierungsstelle (DAkkS) akkreditiert. Das Qualitätsmanagement-System (QMS) wie auch die analytischen Methoden zum Nachweis von Giften wurden gemäß der internationalen Norm DIN/EN/ISO 17025 (forensisch-toxikologisches Laboratorium) qualifiziert. Diese Qualifikation ermöglicht, anderen Instituten und Behörden als kompetenter Ansprechpartner zur Seite stehen zu können. Das QMS repräsentiert seitdem eine fest verankerte Instanz am Institut.

Einen ähnlichen Beleg für die Qualifikation und Anerkennung der analytischen Fähigkeiten stellt die Designierung durch die OVCW dar. Die OVCW wurde 1997 als internationale unabhängige Organisation gegründet und hat die Aufgabe, weltweit die Einhaltung und Umsetzung des CWÜ zu kontrollieren. Die kontinuierliche hohe Qualität der analytischen Arbeiten führte dazu, dass InstPharmToxBw seit 2016 zu dem Kreis von weltweit nur 17 Laboren gehört, die jährlich neu durch die OVCW für die Analyse von biomedizinischen Proben designiert werden. Detaillierte Ausführungen und Fallbeispiele finden sich im Beitrag „Vom Erfassen des Unfassbaren: Mit der Analytik auf Spurensuche für den medizinischen C-Schutz“ in dieser Ausgabe.

Aktuelle Trends der Med C-Schutz Forschung

Fokussieren sich die vorstehend beschriebenen Qualitäten primär auf den Nachweis der Exposition, hat das Institut auch im Hinblick auf die Identifizierung neuer therapeutischer Targets weitere Schwerpunkte in den letzten Jahren gesetzt. Grundsätzlich werden Pathomechanismen und pathophysiologische Grundlagen der Wirkung von CKS mit enzymologischen, physiologischen, biochemischen und molekularbiologischen Methoden untersucht, um neue Ansatzpunkte für prophylaktische und therapeutische Maßnahmen zu entwickeln. So sollen mit rezeptorpharmakologischen Untersuchungen am nikotinischen Rezeptor Modulatoren als neue Wirkstoffe gegen Nervenkampfstoffvergiftungen gefunden werden, die die Therapieoptionen über die etablierten ­Verfahren (Atropin und reaktivierende Oxime) hinaus deutlich erweitern. Detaillierte Ausführungen zur Therapie bei Nervenkampfstoffvergiftungen finden sich im Beitrag „Patientenversorgung bei Vergiftungen mit Nervenkampfstoffen“ in dieser Ausgabe.

Ein zusätzlicher Ansatz zur Erweiterung des therapeutischen Spektrums liegt in der Entwicklung von Fängermolekülen (Scavenger), die in der Lage sind, beispielsweise phosphororganische Gifte im Körper zu binden oder abzubauen. Das klinische Bild der Vergiftungen in Salisbury im Frühjahr und Sommer 2018 sowie die langwierige Heilung unterstreichen die Bedeutung einer solchen therapeutischen Option. Mit Kooperationspartnern der Technischen Universitäten aus Kaiserslautern und München wurden dazu gemeinsame Forschungsprojekte initiiert.

Einen weiteren Fortschritt der Forschung stellt die Etablierung der Kulturen von humanen induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS) dar. Ziel dieser Forschung ist es, eine Technik zur Erzeugung von iPS zu etablieren, die die Fähigkeit besitzen, in jegliche Zell- und Gewebetypen zu differenzieren. Mit Hilfe dieser Zellen ließe sich ein autologer Gewebeersatz für Gewebe/Organe sowie humane Gewebe zu Forschungszwecken erzeugen (beispielsweise Hautersatz, Lunge und neuromuskuläre Endplatte). Mehr Details finden sich im Beitrag „Effekte des Hautkampfstoffs Schwefellost auf Stammzellen“ in dieser Ausgabe.

In den letzten Jahren hat es eine zusätzliche Dynamik in der Entwicklung, Testung und Etablierung von Tierersatzmodellen gegeben. Gemäß dem 3R Prinzip von Burch und Russel soll geprüft werden, ob experimentelle Studien am lebenden Tier zur Erprobung neuer Therapeutika minimierbar sind. So wurden im Rahmen eines Drittmittelprojektes Geräte für die fest- und flüssig Aerosol-Exposition von humanen Lungenepithelzellen validiert, um akute lungentoxische Effekte zu charakterisieren. Des Weiteren werden ex vivo Techniken wie beispielsweise die Precision Cut Lung Slices (Abb. 2) oder das Microelectrode Array (MEA) System etabliert, die an Gewebeschnitten der tierischen Lunge oder an kultivierten Zellen Untersuchungen zur Funktionalität erlauben. Oben benannte Techniken fanden auch unter Projektleitung durch InstPharmToxBw Einzug in das Forschungsprogramm des Graduiertenkollegs der Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) in München.

Die Vernetzungen mit der wissenschaftlichen Gemeinschaft

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Abb. 2: Fluoreszenzfärbung eines Präzisionslungengewebeschnitts zur Darstellung der Gewebearchitektur mit einem hochauflösendem Mikroskop; grün = Tubulin, blau = Zellkerne (Abb.: InstPharmToxBw)
Wie die Nennung der universitären Kooperationspartner schon verdeutlicht hat, ist InstPharmToxBw in ein starkes Netzwerk von nationalen und internationalen Institutionen eingebunden. Die häufig interdisziplinären Zusammenarbeiten sind von essentieller Wichtigkeit für die Bearbeitung der Forschungsprojekte. So wurde beispielsweise in 2011 ein Kooperationsvertrag zwischen InstPharmToxBw und dem Walther-Straub-Institut für Pharmakologie und Toxikologie der LMU geschlossen (ToxIn Munich). Zwischen beiden Instituten bestand schon seit vielen Jahren eine gewachsene enge Beziehung, die unter anderem in gemeinsamen Projekten und gemeinsamen Doktoranden Ausdruck fand und findet. Der Kooperationsvertrag setzte die Zusammenarbeit auf ein institutionalisiertes Fundament, um noch effektiver, mit weniger Verwaltungsaufwand und im engen akademischen Austausch gemeinsam Projekte zu bearbeiten und gegenseitig in Forschung und Lehre Unterstützung gewähren zu können. In diesem Konsortium ist das InstPharmToxBw auch maßgeblich an der Planung und Realisierung des Graduiertenkollegs der LMU mit dem Titel „Targets in Toxicology: deciphering therapeutic targets in lung toxicology” (Research Training Group 2338) beteiligt, welches in 2018 startete. (Abb. 3)

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Abb. 3: InstPharmToxBw ist beteiligt am Graduiertenkolleg der LMU „Targets in Toxicology: deciphering therapeutic targets in lung toxicology“ (Research Training Group 2338)
Das übergeordnete konzeptionelle Ziel ist es, ein vertieftes mechanistisches Verständnis des toxischen Lungenschadens zu schaffen, um neue therapeutische Zielstrukturen zu entschlüsseln. Das von der Deutschen Forschungsgemeinschaft geförderte Kolleg dient auch der Förderung des wissenschaftlichen ­Nach­wuchses durch Qualifizierung von Doktorandinnen und Doktoranden. Es umfasst 12 Projekte, von denen zwei direkt am InstPharmToxBw und ein weiteres mit Beteiligung seiner Wissenschaftler am Walther-Straub-Institut durchgeführt werden. Damit konnte InstPharmToxBw auf Augenhöhe mit herausragenden zivilen Forschungseinrichtungen seine Verankerung in der wissenschaftlichen Gemeinschaft festigen.

Diese Verankerung wird auch dadurch sichtbar, dass von den 11 Wissenschaftlern sechs bereits habilitiert sind. Unter diesen sind vier als außerplanmäßige Professoren oder auf eine Vertretungsprofessur an Universitäten Münchens und Berlins bestellt. Diese Vernetzung ermöglicht dem InstPharmToxBw an den Universitäten den direkten Austausch mit anderen Lehrenden sowie mit Studierenden.

Neben nationalen Partnern ist das InstPharmToxBw auch in engen Austausch mit internationalen Forschungseinrichtungen wie beispielsweise dem Defence Research and Development Canada (Suffield, Kanada), der Rutgers University School of Public Health, Division of Toxicology (Piscataway, USA) und dem Weizmann Institute of Science, Department Biological Chemistry (Rehovot, Israel) sowie den Schwesterinstituten der NATO-Staaten USA, Schweden und der Niederlande.

Zusammenfassung

Das InstPharmToxBw ist national die einzige Institution, die Forschung auf dem Gebiet des Med C-Schutzes betreibt und zu diesem Zweck mit CKS umgehen darf. Im Verlaufe seiner nunmehr 56-jährigen Geschichte, die mit personellem und materiellem Aufwuchs einherging, konnten unter anderem neue Wirkstoffe und Testsysteme zur Behandlung und Diagnose von Vergiftungen mit CKS entwickelt werden. Diese Errungenschaften fanden auch Einzug in die Fähigkeiten ziviler Institutionen. Zudem baute InstPharmToxBw seine wissenschaftliche Kompetenz und Präsenz in Gremien, Fachgesellschaften, bei Kongressen und in der Fachliteratur deutlich aus, wurde durch die DAkkS akkreditiert und designiertes Labor für die OVCW. So wurde ein Leistungsstand erreicht, der bei der jüngsten Evaluation durch den WR als sehr gut bis exzellent begutachtet wurde. Eine enge nationale und internationale Vernetzung mit Forschungseinrichtungen sowie die Einbindung des eigenen Personals in die universitäre Lehre erlauben dem Institut, auch zukünftig auf der Höhe von Forschung und Technik zu arbeiten. So kann InstPharmToxBw weiterhin Ansprechpartner auch für zivile Krankenhäuser und die OVCW in allen Fragen des medizinischen Schutzes vor CKS und verwandten Giften sein.  

Anschrift des Verfassers:
Regierungsdirektor Prof. Dr. Harald John
Institut für Pharmakologie und Toxikologie der Bundeswehr
Neuherbergstrasse 11
80937 München
E-Mail: HaraldJohn@Bundeswehr.org 

Datum: 05.11.2020

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