Die Pest – ein kalkulierbares Risiko für das Militär?

Der Pesterreger „Yersinia pestis”

Yersinia pestis ist ein hochpathogenes Bakterium und der Erreger der Pest, eine weltweit meldepflichtige Infektionskrankheit [1]. Die Lungenpest ist ein Syndrom, das gemäß § 30 des Infektionsschutzgesetzes eine sofortige Quarantäne des Patienten bedingt [2]. Y. pestis besitzt das Potenzial, einen akuten Ausbruch in einer Gemeinschaft, eine Epidemie oder sogar eine Pandemie zu verursachen. Letzteres konnte inzwischen für Jahrtausende alte menschliche Opfer nachgewiesen werden [3]. Humane Pestfälle korrelieren oft mit dem Vorkommen oder der Abundanz von Nagetieren. So wurden beispielsweise im Jahr 2015 fast doppelt so viele Pestfälle in den USA gemeldet wie in den Jahren zuvor [4].

Beulen und Lungenpest

Die häufigste klinische Form der humanen Pest ist die Beulenpest, eine bakterielle Lymphadenitis mit einer Letalität von etwa 60 % [1]. Die Bubonenpest

 ist zudem gut mit Antibiotika therapierbar. Dramatischer sind die Formen der Pestsepsis und insbesondere der Lungenpest (Abbildung 1). Diese meist hochakuten Krankheitsbilder können innerhalb von Stunden zum Tod führen. Die Symptome reichen von schlechtem Allgemeinbefinden, Kreislaufversagen, Multiorganversagen, Gangrän--Bildung bis zur finalen Hämoptyse (Abbildung 2). Die Lungenpest ist beim Menschen hochkontagiös und endet – auch heute noch – meist tödlich [1, 5].

Diagnostik und Typisierung

Essenziell zur Aufklärung eines Pestausbruchs sind Kenntnisse über den genetischen Hintergrund des Erregers. Dies bedingt zudem die permanente Forschung mit dem infektiösen Agens. Das hochspezialisierte Bakterium besitzt diverse Virulenz-mechanismen, die für Transmission, Persistenz und Wirts--Wechselbeziehungen wichtig sind. Ausbruchsgeschehen in einer Gemeinschaft findet man aktuell in Pest-Endemiegebieten, beispielsweise der ostafrikanischen Insel Madagaskar, weiteren Tropengebieten Afrikas, aber auch in Asien oder Nord- bzw. Südamerika [1, 6]. Mögliche Nachweismethoden von Y. pestis sind die kulturelle Diagnostik, die Serologie, Polymerase Kettenreaktion (PCR) und die Anwendung von immunchromatographischen Schnelltests. Während eines Pestausbruchs können ethische Aspekte, die Würde der Patienten und nicht zuletzt der perakute Verlauf der Erkrankung die

 Ermittlungen zur Aufklärung stark einschränken. Assoziierte und epidemiologische Untersuchungen umfassen das Patientenmonitoring, die Identifizierung von Kontaktpersonen sowie die Untersuchung des umgebenden Naturherds mittels molekularbiologischer Rückverfolgungsanalysen. Ein genetischer Fingerabdruck kann mittels molekularer Typisierungsmethoden und dem Abgleich in vorhandenen Datenbanken erfolgen [7]. Die Bundeswehr betreibt das nationale Referenzlabor für Yersinia pestis am Institut für Mikrobiologie der Bundeswehr (InstMikroBioBw) in -München.

Virulenzfaktoren

Verglichen mit seinem nächsten Verwandten, Y. pseudotuberculosis, hat Y. pestis im Laufe seiner Evolution die Fähigkeit verloren, im Boden zu überdauern. Im Gegenzug hat das Bakterium zahlreiche neue Eigenschaften erworben. Darunter sind Virulenzfaktoren und Mechanismen zur Adaptation an diverse Säugetierwirte und parasitäre Vektoren [8, 9]. Der Pesterreger wächst optimal bei 28°C bis 37°C, kann aber auch Temperaturen bis 4°C sehr gut tolerieren (Abbildung 3).

Zwei Y.-pestis-spezifische Plasmide, pMT1 und pPCP1, tragen zahlreiche Virulenz-Gene [8]. Beispielsweise bildet Y. pestis eine Proteinkapsel, das sogenannte F1-Antigen, aus. Diese schützt das Bakterium vor der primären Immunantwort im Säugetierwirt. Des Weiteren besitzt der Pesterreger eine Membran-ständige Protease, den Plasminogen-Aktivator. Die fibrinolytische Aktivität desselben ermöglicht dem Infektionserreger, über einen langen Zeitraum hinweg im Blutstrom zu persistieren und verhindert die Komplement-mediierte Zelllyse [8]. Weitere pestassoziierte Faktoren können zur Sepsis und disseminierten intravasalen Koagulation führen. Eine mögliche Komplikation daraus ist die trockene Nekrose von Fingern und Zehen. Die Bildung von Gangränen ist typisch für das klinische Bild der Pestsepsis (Abbildung 2). Zudem kodiert das Pestgenom für einen Typ-III-Sekretionsapparat, der auch bei 

anderen invasiven und damit pathogenen Enterobacteriaceae zu finden ist. Dieser ermöglicht dem Bakterium das Durchqueren von Zellbarrieren und ist damit der Schlüssel von einer lokalen hin zur systemischen Infektion [1]. Diese hohe Anzahl und Summe an pathogenen Eigenschaften verleihen Y. pestis seinen hochpathogenen Charakter.

Schließlich bildet der Pesterreger im Vektor Floh einen Biofilm, der wie ein Vormagenblock wirkt. Der Parasit kann damit nicht mehr abschlucken, wird hungrig und beißwütig und wechselt den Wirt. Dieser wissenschaftlich bestätigte Algorithmus bewirkt eine effiziente Verbreitung des Pesterregers auf andere Säugetierindividuen oder auch den Menschen [5].

Pesterreger und biologische Kampfstoffe

Zu Beginn der zweiten pandemischen Verbreitung von Y. pestis wurde der zwischen 1347 und 1352 grassierende Seuchenzug „Schwarzer Tod“ in Europa bekannt. Historischen Quellen zufolge starb damals mehr als die Hälfte der Bevölkerung an dieser Infektionskrankheit [10]. Zur gleichen Zeit kämpften berittene kriegerische Nomaden, die sogenannten asiatischen Hunnen um Ländereien rund um das Schwarze Meer. Ohne Kenntnisse über Infektionskrankheiten – die erst Jahrhunderte später gewonnen wurden – katapultierten die Hunnen Körper von Pest-Toten über die Mauern der Stadt Caffa (heute Feodosiya) auf der Halbinsel Krim. Durch die Ausbreitung der Pest und die Panik vor dem „Schwarzen Tod“ wurden die Bewohner damals zur Aufgabe ihrer Stadt gezwungen [11].

In den 1930er Jahren gründete das japanische Militär das geheime Army Epidemic Prevention Research Laboratory mit dem Codenamen „Unit 731“. 

Offiziell und gemäß dem Titel des Forschungskomplexes sollten die Prävention von Infektionskrankheiten und assoziierte epidemiologische Zusammenhänge beforscht werden. Das tatsächliche Ziel jedoch war die Forschung an biologischen und chemischen Kampfstoffen, die zu diesem Zeitpunkt gemäß Genfer Protokoll von 1925 bereits verboten war. Zwei Jahrzehnte später – 1945 zur Kapitulation Japans – wurden die assoziierten Labore und Gebäude sowie die meisten offiziellen Dokumente zerstört. Die heutige Literatur über die Aktivitäten der Unit 731 wurde auf der Basis von Zeitzeugenberichten verfasst. Insbesondere wissenschaftliche Ergebnisse wurden nach dem Ende der japanischen Unit 731 über Ärzte und Wissenschaftler weitergegeben [12, 13]. Die Aktivitäten des Army Epidemic Prevention Research Laboratory umfassten die Erprobung von biologische Agenzien, darunter der Pesterreger Y. pestis, in zahlreichen Versuchen an menschlichen Opfern, meist Kriegsgefangenen, aber auch an Zivilisten. Ziel war das Studium von Infektionsverlauf und Krankheitsbild bei verschiedenen Erregerdosen und unterschiedlichen Expositionszeiten. Geographisch wurden die Experimente in der Region Harbin – heutiges China und Basis der Unit 731 – durchgeführt. Weiterhin wurde die unwissende Zivilbevölkerung einiger chinesischer Städte Ziel von Versuchen. Pest-infizierte Flöhe oder Ratten, kontaminierte Kleidung oder Streumunition wurden disseminiert in dicht besiedelten Regionen ausgebracht. Die Versuche dienten der Ermittlung von Infektionsmodalitäten sowie der Morbiditäts- und Mortalitätsrate. Beteiligte berichten nicht zuletzt von Vivisektionen am Menschen. Zum Teil wurden diese sogar ohne Narkose durchgeführt, um die Pathophysiologie nicht durch Betäubungsmittel zu beeinflussen [13]. Neben Experimenten mit Y. pestis wurden auch weitere biologische Agenzien sowie chemische Substanzen und Explosivstoffe erforscht. Gezielte Experimente wurden an etwa 3 000 Menschen durchgeführt. Keiner von ihnen soll überlebt haben. Zehntausende Menschen sind während zahlreicher Feldexperimente erkrankt oder gestorben. Diese Zahlen stammen jedoch aus zum Teil anonym abgegebenen Berichten und variieren je nach Literaturangabe [12, 13].

Nur etwa 20 der beteiligten Wissenschaftler, Ärzte und Verantwortlichen sind nach Beenden der Unit 731 von einem internationalen Kriegsgericht verurteilt worden. Unzweifelhaft war diese Anzahl jedoch nur ein kleiner Bruchteil der tatsächlich Beteiligten. Man weiß heute, dass Ärzte und Wissenschaftler bewusst geschont wurden, um die gewonnenen Informationen über die Experimente nicht zu verlieren [12, 13].

Internationale Kontrolle von biologischen Kampfstoffen

Das Genfer Protokoll mit dem Titel „Protokoll über das Verbot der Verwendung von erstickenden, giftigen oder ähnlichen Gasen sowie von 

bakteriologischen Mitteln im Kriege“, ist ein völkerrechtlicher Vertrag aus dem Jahr 1925, der den Einsatz von biologischen oder chemischen Waffen untersagt. Die Herstellung und Lagerung derselben sind in dem heute noch gültigen Dokument jedoch nicht explizit verboten [14]. Nicht zuletzt aufgrund von Verletzungen des Protokolls im zweiten Weltkrieg arbeitete das Abrüstungskomitee der Vereinten Nationen an einer neuen Konvention. Im Dezember 1971 wurde die „Konvention über das Verbot der Entwicklung, Herstellung und Lagerung bakteriologischer (biologischer) Waffen und Toxinwaffen sowie über die Vernichtung solcher Waffen“ durch die UN-Generalversammlung angenommen [15]. Die Konvention, kurz Biowaffenübereinkommen (BWÜ) oder Bio- und Toxinwaffenübereinkommen (BTWÜ), ist schließlich im März 1975 in Kraft getreten. 173 Mitgliedstaaten (Stand: November 2015) haben der Konvention zugestimmt oder diese sogar ratifiziert, darunter – neben Deutschland – die Vereinigten Staaten, Russland, das Vereinigte Königreich, Frankreich und die Volksrepublik China (Abbildung 4). Alle fünf Jahre wird sie im Rahmen einer UN-Konferenz erneut überprüft. Das 15 Artikel umfassende Übereinkommen verbietet den Parteien die Entwicklung, Herstellung oder Lagerung von Waffen oder Waffensystemen auf der Basis von Mikroorganismen. Dies ist der erste multilaterale Vertrag, der eine ganze Waffenkategorie verbietet. Derzeit sehen Experten zwar das Problem von fehlenden Kontrollmaßnahmen zur Einhaltung des Vertrags. Jedoch scheint eine effektive Überwachung der Einhaltung sowieso nicht umsetzbar. Denn Artikel X listet Rechte der Mitgliedstaaten hinsichtlich der Arbeit mit biologischen Agenzien zu friedlichen -Zwecken [15]. Für die Frage „benignes Forschungsinteresse“ oder „terroristische Intention“ hinsichtlich potenzieller biologischer Kampfstoffe wurde der Begriff „Dual Use Dilemma“ geprägt. Das unlösbare Dilemma ist heute auch in Bezug auf die Möglichkeiten im Bereich der Gentechnik höchst aktuell.

Export und Transit von potenziell biologischen Kampfstoffen oder Komponenten in oder durch Nachbarstaaten, aber auch deren übermäßige Vermehrung und Lagerung, werden durch Artikel III des BWÜ und die UN Security Council Resolution 1540 untersagt [15, 16]. Daher hat sich 1985 in Brüssel eine internationale Gemeinschaft zur sogenannten Australischen Gruppe organisiert. Heute umfasst die Gruppe 42 Mitgliedstaaten, den Vorsitz hat juristisch informell die Australische Regierung (Abbildung 5) [17]. Im Rahmen der aufgestellten Regeln, den „Guidelines for Transfers of Sensitive Chemical or Biological Items“, ist es ausnahmsweise möglich, biologische Agenzien oder „Komponenten“, wie Erbgut (DNA), über Ländergrenzen hinweg zu versenden. Eine Genehmigung beim deutschen Bundesamt für Wirtschafts- und Ausfuhrkontrolle (BAFA) ist die Voraussetzung für den Transfer zu einer Partnerinstitution im Ausland. Der Vorgang muss begründet werden, und es sind zudem geringe Maximalmengen einzuhalten. Weiterhin ist eine Endverbleibserklärung über die versendeten Substanzen Voraussetzung für die Erstellung der Transfererlaubnis. Letztere ist auch aus dem Waffengesetz bekannt [18].

Bewertung

Der hochpathogene Infektionserreger Y. pestis schreibt Geschichte als potenzielle Biowaffe [11 - 13]. Das Bakterium istvergleichsweise stabil, und die Mensch-zu-Mensch-Übertragungsrate kann im Falle der Lungenpest bis zu 100 % betragen [6]. Das klinische Bild dieser Form ist akut bis perakut und durch hohe Mortalität sowie eine infauste Prognose gekennzeichnet [1, 5]. Aus diesen Gründen wird Y. pestis aktuell durch die NATO und die amerikanischen CDC als biologischer Kampfstoff der höchsten Kategorie gelistet (Category A) [19].

Aktuelle Ausbruchsgeschehen weltweit belegen die natürliche Prävalenz der bakteriellen Infektionskrankheit mit seuchenhaftem Charakter. Der Infektionserreger ist derzeit präsent und verfügbar. Dies erfordert uneingeschränkte Diagnostik und gute Kenntnisse über das hochpathogene Bakterium. Eine umfangreiche Datenbank ist die Voraussetzung für eine erfolgreiche molekulare Rückverfolgungsanalyse. Diese ist aktuell die stärkste Komponente zur Beantwortung der forensischen Fragestellung „natürlicher oder terroristisch-induzierter Ausbruch“ der humanen Pest.

Kernaussagen

• Yersinia (Y.) pestis ist der Erreger der Pest und als hochpathogenes Bakterium mit zahlreiche Virulenzfaktoren, die für die Transmission, Persistenz und Wirtswechselbeziehung essenziell sind, ausgestattet.

• Der Pesterreger wurde als biologischer Kampfstoff beforscht. Erste Aufzeichnungen über eine Anwendung reichen bis in das Jahr 1346 zurück.

• Die Biowaffenkonvention regelt das Verbot von Entwicklung, Herstellung und Lagerung biologischer Waffen und Toxinwaffen sowie die Vernichtung solcher Waffen.

• Aufgrund der natürlichen Prävalenz sind Diagnostik und Forschung an Y. pestis essenziell.

• Das Bakterium ist als potenzieller biologischer Kampfstoff in die höchste Stufe (Kategorie A) eingeordnet.

Literatur

1. World Health Organization. Plague manual: epidemiology, distribution, surveillance and control. WHO/CDS/CSR/EDC/99.2, Geneva; 1999.
2. Bundesministeriums der Justiz und für Verbraucherschutz (2014) Infektionsschutzgesetz (IfSG) http://www.gesetze-im-internet.de/ifsg/index.html, Zugegriffen: 22. September 2015.
3. Harbeck M, Seifert L, Hänsch S, Wagner DM, Birdsell D et al.: Yersinia pestis DNA from Skeletal Remains from the 6th Century AD Reveals Insights into Justinianic Plague. PLoS Pathog 2013; 9(5): e1003349.
4. Kwit N, Nelson C, Kugeler K, Petersen J, Plante L et al.: Human Plague – United States, 2015. Morbidity and Mortality Weekly Report 64(33): 918 - 919.
5. Perry RD, Fetherston JD. Yersinia pestis--etiologic agent of plague. Clin Microbiol Rev. 1997 Jan;10(1): d35 - 66.
6. Richard V, Riehm JM, Herindrainy P, Soanandrasena R, Ratsitoharina M et al.: Clinical, epidemiological and molecular investigation of a pneumonic plague outbreak in Ambilobe district, Madagascar 2011. Submitted.
7. Riehm JM, Vergnaud G, Kiefer D, Damdindorj T, Dashdavaa O et al.: Yersinia pestis lineages in Mongolia. PLoS One. 2012;7(2): e30624.
8. Mikula KM, Kolodziejczyk R, Goldman A. Yersinia infection tools-characterization of structure and function of adhesins. Front Cell Infect Microbiol. 2013 Jan 8;2: 169.
9. Reuter S, Connor TR, Barquist L, Walker D, Feltwell T et al.: Parallel independent evolution of pathogenicity within the genus Yersinia. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 May 6;111(18): 6768 - 6773.
10. Leven KH: Die Geschichte der Infektionskrankheiten, Von der Antike bis ins 20. Jahrhundert. Landsberg, Lech, Ecomed Verlag 1997, ISBN 3609512202, S. 20 - 41.
11. Wheelis M: Biological warfare at the 1346 siege of Caffa. Emerg Infect Dis. 2002 Sep;8(9): 971 - 975.
12. Harris SH: Factories of Death. Japanese Biological Warfare, 1932-1945, and the American Cover-up, revised edn. Routledge, New York, USA. 2002.
13. Kristof ND: Unmasking Horror - A special report. Japan Confronting Gruesome War Atrocity. New York Times, March 17, 1995.
14. Genfer Protokoll über das Verbot der verwendung von erstickenden, giftigen oder ähnlichen Gasen sowie von bakteriologischen Mitteln im Kriege vom 17. Juni 1925. Reichsgesetzblatt, teil II, 1929, Nr. 19, S. 174 - 177.
15. Department of Peace Studies of the University of Bradford: The Biological and Toxin Weapons Convention Website. http://www.opbw.org/. Zugegriffen: 24. September 2015.
16. United Nations Security Council: Resolution 1540 (2004). http://www.un.org/en/sc/1540/; Zugegriffen am 01.10.2015.
17. Government of Australia in its informal role as Chair: The Australia Group. www.australiagroup.net. Zugegriffen: 22. September 2015.
18. Bundesamt für Wirtschaft und Ausfuhrkontrolle (BAFA): Exportkontrolle und das BAFA. www.ausfuhrkontrolle.info. Zugegriffen: 29. September 2015.
19. Centers for Disease Control and Prevention: Bioterrorism Agents/Diseases; Plague; http://www.bt.cdc.gov/agent/agentlist-category.asp. Zugegriffen: 22. September 2015.
20. Begier EM, Asiki G, Eniwine Z, Yockey B, Schriefer ME et al.: Pneumonic Plague Cluster, Uganda, 2004. Emerg Infect Dis 2006; 12(3): 460 - 467.

Bildquellennachweis:

• Abbildung 1: Figure 2 aus [20]
• Abbildung 2: CDC/Christina Nelson; 2012: http://phil.cdc.gov/phil/details.asp, #16553
• Abbildung 3: CDC/Pete Seidel; 2010: http://hil.cdc.bov/phil/details.asp, #12491
• Abbildung 4: https://commons.wikimedia.org/wiki/File%3ABWC_Participation.svg
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Verfasser:

Oberstabsveterinär Priv.-Doz. Dr. med. vet. habil. Julia M. Riehm
Abteilung Veterinärmedizin
Zentrales Institut des Sanitätsdienstes der Bundeswehr München
Ingolstädter Landstr. 102, 85748 Garching

E-Mail: juliariehm@bundeswehr.org

Datum: 29.08.2016