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SARKOIDOSE – EIN HARMLOSES CHAMÄLEON?

Sarcoidosis – A harmless chameleon?



Aus der Abteilung I – Innere Medizin (Leiter: Oberstarzt Dr. U. Schumann) des Bundeswehrkrankenhauses Westerstede (Chefarzt: Flottenarzt Dr. K. Reuter)



Julia Grave und Klaas Oltmanns



WMM; 57. Jahrgang (Ausgabe 5-6/2013, S: 133-137)

Zusammenfassung



Die Sarkoidose als granulomatöse Systemerkrankung manifestiert sich bei 90 % der Patienten an der Lunge, kann jedoch auch alle anderen Organe befallen, wobei insbesondere Beteiligungen des Nervensystems und des Herzens schwerwiegend sind. Die Prävalenz macht sie zu einer relativ seltenen Erkrankung. Da der Altersgipfel jedoch bei den 20- bis 40-Jährigen liegt, ist sie wehrmedizinisch durchaus relevant.

Mögliche Differenzialdiagnosen wie die Tuberkulose oder ein Lymphom erfordern meist eine erweiterte bildgebende und eine feingewebliche Abklärung bei Verdachtsfällen.
Die Vielfalt der möglichen Befunde sollen die folgenden kurz dargestellten Fälle illustrieren. Die Frage einer Behandlungsindikation sollte sorgfältig geprüft werden, da es einerseits eine hohe Spontanheilungsrate gibt, andererseits schwere Organpathologien durch eine Therapie erheblich verbessert werden, jedoch unbehandelt zu irreversiblen Schäden führen können.
Schlagworte: Sarkoidose, Lungenfibrose, Cortison-Therapie.

Summary

Sarcoidosis as a systemic granulomatous disease affects the lungs in 90 % of patients but can also affect other organs, especially involvements of the nervous system and the heart are often severe.
Low prevalence makes it a relatively rare disease, but with the peak being in the age group between 20 – 40 years, it is relevant in military medicine. Possible differential diagnoses such as tuberculosis or lymphoma usually need advanced imaging techniques and histological work-up of suspected cases.
The variety of possible findings shall be illustrated by the following cases briefly presented here. Treatment indications should be considered carefully, since a high rate of spontaneous resolutions are known. On the other hand, severe organ pathologies can be improved considerably by therapy and irreversible damage may occur when left untreated.
Keywords: sarcoidosis, lung fibrosis, corticosteroid therapy.

Einführung

Die Sarkoidose weist histopathologisch typische epitheloidzellige nicht-verkäsende Granulome auf, die sich bei 90 % der Patienten an der Lunge manifestieren, jedoch auch alle anderen Organe befallen können. Schwerwiegende Verläufe sind insbesondere bei Beteiligung des Nervensystems und des Herzens zu erwarten. Es gibt auch Manifestationen beispielsweise am Auge und auf der Haut (1, 2). Die Ätiologie ist unbekannt, mehrere Charakteristika sprechen für eine Beeinflussung durch aerogene Agenzien (3) und eine genetische Disposition ist nachgewiesen.
Die Inzidenz beträgt in Deutschland circa 10 – 20 Fälle / 100 000 Einwohner/Jahr. Die höchsten Erkrankungsraten finden sich in Nordeuropa sowie in der schwarzen Bevölkerung der USA. Unterschieden wird eine akute und eine chronische Form.
Die häufigere chronische Sarkoidose zeigt sich zu Beginn oft symptomlos, später kann es eventuell zum Auftreten von Reizhusten und Belastungsdyspnoe kommen. Eventuell kann sich eine extrathorakale Beteiligung entwickeln. Oft wird eine Sarkoidose als Zufallsbefund bei einer Röntgen-Thorax-Untersuchung entdeckt. Nach dem Röntgen-Thoraxbild wird die Krankheit in unterschiedliche Typen eingeteilt (Tab. 1). Die akute Form, das Löfgren-Syndrom (etwa 10 – 20 % der Fälle), präsentiert sich mit der typischen Trias: (Sprunggelenks-)Arthritis, Erythema nodosum und bihiläre Lymphadenopathie, häufig begleitet von Fieber, Husten und Erhöhung der Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG). Circa 95 % der akuten Sarkoidosefälle zeigen eine Spontanheilung innerhalb einiger Monate. Bei der chronischen Sarkoidose ist letztere  vom Ausmaß der pathologischen Veränderungen abhängig, die sich radiologisch darstellen lassen und entsprechend typisiert werden (2) (Tab. 1). Eine permanente Verminderung der Lungenfunktion zeigen 20 % der Patienten.
Zur Diagnostik der Sarkoidose wird in unserer Abteilung neben der Röntgen-Thorax-Aufnahme regelmäßig ein hochauflösendes Computertomogramm des Thorax angefertigt. Ferner erfolgen eine Bronchoskopie mit histologischer Sicherung durch eine transbronchiale Lungenbiopsie (bei isoliertem Lymphknotenbefall alternativ eine transbronchiale Nadelaspiration) und eine broncho-alveoläre Lavage. Für eine Sarkoidose typisch ist eine lymphozytäre Alveolitis. Falls diese vorliegt, ist ein erhöhter CD4/CD8-Quotient für die Sarkoidose wegweisend.
Laborchemisch finden sich häufig erhöhte BSG-, CRP- und Gammaglobulinwerte, während das Procalcitonin (PCT) unauffällig ist. Oft kommt es auch zum Anstieg von Kalzium im Serum und Urin. Als Aktivitätsmarker der Sarkoidose gelten die ACE (angiotensin-converting emzyme)- und sIL-2R (löslicher Interleukin-2-Rezeptor)-Werte. Als Diagnoseparameter sind sie aber wegen ihrer eingeschränkten Sensitivität und Spezifität unzureichend, da Normalwerte bei einer Sarkoidose nicht ungewöhnlich sind und gerade chronisch-entzündliche Erkrankungen als typische Differenzialdiagnosen auch mit erhöhten Werten bei diesen Parametern einhergehen. Bei erfolgreicher Behandlung oder Spontanremission der Erkrankung kommt es zur Normalisierung der Aktivitätsparameter (4). Eine Lungenfunktionsprüfung benötigt man zur Erkennung einer funktionellen pulmonalen Einschränkung der Diffusionskapazität und Ventilation. Um eine extrapulmonale Manifestation der Sarkoidose auszuschließen, wird eine augenärztliche Vorstellung empfohlen (1). Wir führen außerdem regelmäßig weitere Untersuchungen wie Langzeit-EKG und Echokardiographie durch. Bei Verdacht auf eine ZNS-Beteiligung erfolgen zur weiteren Diagnostik ein Schädel-MRT und eine neurologische Mitbeurteilung.
Differenzialdiagnostisch erwähnenswert ist neben diversen Lymphknotenerkrankungen und der Tuberkulose die chronische Berylliose. Letztere zählt zu den chronischen, granulomatösen Berufserkrankungen und ist klinisch fast nicht von der Sarkoidose zu unterscheiden (kein Erythema nodosum, keine Augenbeteiligung). Die chronische Berylliose ist eine epikritische, klinische Diagnose, für die es bisher keine verbindlichen Kriterien gibt. Zur Zeit werden für die Diagnose „Berylliose“ eine der Sarkoidose entsprechende Klinik und der Nachweis einer Berylliumexposition und -sibilisierung gefordert (6). Die chronische Berylliose wird ebenso wie die Sarkoidose mit Corticosteroiden behandelt. Arbeitsfelder mit potenzieller Berylliumexposition sind unter anderem in der Luft- und Raumfahrttechnik, Automobilindustrie und Metallverarbeitung sowie in der Zahntechnik zu finden.
Die Indikation zur Therapie der Sarkoidose hängt von der Manifestation und Erkrankungsschwere ab (Tab. 2). Bei der chronischen Sarkoidose besteht eine absolute Indikation zur Corticosteroidtherapie, sofern das ZNS, das Myokard oder die Augen beteiligt sind, und im Regelfall auch bei Verschlechterung der Lungenfunktion oder des Röntgenbildes, bei Hyperkalzämie und Hyperkalzurie mit Nieren- oder Blasensteinbildung (5).
Systemische Corticosteroide bilden die Therapie der ersten Wahl. Bei einer Unverträglichkeit gegenüber Corticoiden besteht im Einzelfall die Möglichkeit zur Therapie mit Immunsuppressiva (2).
Die Therapie startet häufig mit einer Dosis von 40 mg Prednisolon pro Tag (0,5 mg/kg KG) für vier Wochen. Bei Neurosarkoidose, bedrohlichen kardialen Sarkoidosen oder Augenmanifes­tationen mit Visusverschlechterung wird meist mit 100 mg/d begonnen. Anschließend ist eine Dosisreduktion üblich, wobei die Literaturangaben und die übliche Praxis hierzu erheblich variieren (2, 5). Nach drei Monaten sollte die Dosis soweit reduziert sein, dass die Therapie mit einer niedrigen, sogenannten Erhaltungsdosis von 7,5 – 15 mg/d fortgesetzt wird. Gängig ist eine Gesamttherapiedauer von 12 – 15 Monaten. Eine Osteoporoseprophylaxe wird strittig diskutiert (1). Dafür spricht die sich entwickelnde Osteoporose bei Langzeit-Cortisontherapie. Im Falle einer Hyperkalzämie und -urie oder von Nierensteinen ist sie auf jeden Fall kontraindiziert.
Die akute Sarkoidose wird in den meisten Fällen symptomatisch, zum Beispiel mit nichtsteroidalen Antiphlogistika, behandelt.
Verlaufskontrollen sind insbesondere bei behandlungsbedürftigen Erkrankungen über mehrere Jahre fortzusetzen.
Im Folgenden sollen typische Verlaufsformen der Sarkoidose an ausgewählten Fallbeispielen illustriert werden.

Fall 1

Ein 72-jähriger Patient stellte sich mit progredienter Dyspnoe vor. Echokardiographisch zeigte sich keine Herzinsuffizienz. Die Blutgasanalyse ergab einen pCO2 von 36 mmHg und einen pO2 von 71 mmHg unter 2 l Sauerstoff/min. Radiologisch zeigte sich das Bild einer beidseitigen Lungenfibrose (Abb. 1). Lungenfunktionsdiagnostisch (Abb. 2) imponierte eine restriktive Ventilationsstörung mit maximaler Vitalkapazität (VCmax) von 1,9 l (59 % des Solls) mit schwergradiger Diffusionsstörung mit einer Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid (DLCO) von 26,7 % des Solls und einem Kohlenmonoxid-Transferkoeffizienten (KCO) von 40,0 % des Solls. Die durch eine Bronchoskopie gewonnene Gewebeprobe zeigte histologisch für die Sarkoidose typische Epitheloidzellgranulome.
Es wurde eine Sarkoidose Typ IV diagnostiziert: Ruhehypoxämie, lungenfunktionell: schwere Diffusionsstörung, radiologisch: beidseitige Lungenfibrose.
Daher erfolgte eine antiinflammatorische Behandlung mittels oralem Prednisolon (40 mg/d für die ersten vier Wochen unter Magenschutz sowie eine Osteoporoseprophylaxe (Kalzium 2 x 1 000 mg und Vitamin D 1 000 IE/d). Hierunter kam es zur raschen Verbesserung des klinischen Beschwerdebildes. Aufgrund der fortgeschrittenen Sarkoidose wurde eine einjährige Cortisontherapie in Übereinstimmung mit obengenanntem Schema empfohlen. Die bereits eingetretene Fibrose war irreversibel. Da jedoch schwer zu entscheiden war, welchen Anteil diese Veränderungen klinisch, radiologisch und funktionell ausmachten, wurde ein Therapieversuch begonnen und der Verlauf beobachtet. Wegen einer labordiagnostisch festgestellten Infektkonstellation (vergrünende Streptokokken in der bronchoalveolären Lavage) erfolgte eine antibiotische Begleittherapie.
Bei autoimmunologischen Untersuchungen fand sich ein ANA (antinukleäre Antikörper)-Titer von 1 : 400, den wir als unspezifische Veränderung werteten. ACE und sIL2-R zeigten sich unauffällig. Ein Hinweis auf eine extrapulmonale Manifestation der Sarkoidose ergab sich nicht.
Im kurzfristigen stationären Verlauf besserte sich schon bald die Diffusionsstörung (DLCO 35 % des Solls, KCO 62 % des Solls), sodass der Patient mit 40 mg Prednisolon pro Tag entlassen wurde.

Fall 2

Ein 32-jähriger Patient stellte sich in unserer Klinik mit Schwellung und Rötung beider oberer Sprunggelenke und knotiger Veränderungen am linken Unterschenkel sowie Schmerzen in beiden Handgelenken vor. Weiter beklagte er Morgensteifigkeit und Kurzatmigkeit bei Belastung. Aufgrund der Beschwerden war er bereits mit Ibuprofen 2 x 600 mg/d anbehandelt worden.
Im Thorax-CT zeigten sich eine bihiläre und mediastinale Lymphadenopathie. Um bei der auch klinisch etwas atypischen Darstellung ein malignes Geschehen mit paraneoplastischem Syndrom ausschließen zu können, führten wir eine Bronchoskopie mit Biopsie durch. In dieser bestätigte sich histologisch der Verdacht auf eine Sarkoidose. Lungenfunktionsdiagnostisch lag eine obstruktive Ventilationsstörung ohne Diffusionsstörung vor. In der weiterführenden Diagnostik konnte eine extrapulmonale Manifestation, insbesondere eine Augen- und kardiale Beteiligung der Sarkoidose ausgeschlossen werden. Laborchemisch lag das ACE im hochnormalen Bereich.
Die Diagnose lautete akute Sarkoidose (Löfgren Syndrom): Erythema nodosum an den Unterschenkeln, bihiläre Lymphadenopathie, Arthritis der oberen Sprunggelenke.
Wir begannen aufgrund der schon mehrere Wochen bestehenden Beschwerden und unwesentlicher Verbesserung unter Ibuprofen-Therapie eine Medikation mit Prednisolon 60 mg/d unter Magenschutz und Osteoporoseprophylaxe. Eine Cortisontherapie bei akuter Sarkoidose wird nur ausnahmsweise empfohlen. Die sehr günstige Prognose dieses Krankheitsbildes ist sicherlich nicht durch Medikamente verbesserungsfähig. So schränken eine in der Vergangenheit diskutierte Verschlechterung des gesamten Verlaufes durch eine Cortisontherapie und eine oft gute Beeinflussbarkeit der Klinik durch nicht-steroidale Anti­rheumatika (NSAR) den Nutzen einer solchen Therapie bei gleichzeitig bestehendem Risiko zusätzlicher Nebenwirkungen ein. Wir empfahlen daher eine zügige wöchentliche Reduktion des Cortisons. Unter der Therapie verbesserte sich das Beschwerdebild, wie gewünscht, sehr rasch. Lungenfunktionell bestand bei diesem Nichtraucher eine obstruktive Ventilationsstörung. Ein Asthma bronchiale war nicht bekannt. Die obstruktive Ventilationsstörung ist begleitend zur Sarkoidose nicht ungewöhnlich. Sie kann – falls nicht aus anderen Gründen sowieso eine systemische Steroidtherapie nötig ist – im Gegensatz zu anderen pulmonalen Befunden im Rahmen dieser Erkrankung gut mit einer inhalativen Steroidtherapie behandelt werden.

Fall 3

Ein 47-jähriger Patient stellte sich erstmalig im Februar 2012 zur Durchführung einer Bronchoskopie und histologischen Sicherung bei CT-morphologisch dringend verdächtiger Sarkoidose Typ II vor. Bei der Erstuntersuchung war der Patient nahezu komplett beschwerdefrei. Lungenfunktionell zeigte sich eine diskrete Obstruktion (FEV1*/VC: 64,5 % des Solls, FEV1: 3,3 l, 85 % des Solls) bei Zustand nach langjährigem Nikotinabusus. Eine Diffusionsstörung bestand nicht (DLCO 96 % des Solls, KCO 99 % des Solls). Es erfolgte die genannte Bronchoskopie mit Probenentnahme. Histologisch konnte eine Sarkoidose gesichert werden.
Diagnostisch handelte es sich um eine Sarkoidose Typ II (Erstdiagnose 01/2012).
Aufgrund der Befunde und der Beschwerdefreiheit verzichteten wir auf eine medikamentöse Therapie und empfahlen eine Verlaufskontrolle in sechs Monaten. Im Juli 2012 stellte sich der Patient zur ambulanten Verlaufskontrolle der Sarkoidose erneut bei uns vor. Zwischenzeitlich war im April 2012 eine Uveitis links aufgetreten. Deswegen wurde eine vom Augenarzt empfohlene hoch dosierte Cortisontherapie  begonnen, die bereits wieder beendet worden war. Der Visus war jedoch noch nicht wieder vollständig regeneriert und der Patient befand sich noch in augenärztlicher Betreuung. Pulmonale Beschwerden wie Husten und Dyspnoe bestanden nicht. Lungenfunktionsdiagnostisch zeigte sich weiterhin die bereits vorbeschriebene geringe obstruktive Ventilationsstörung bei uneingeschränkter Diffusionskapazität, die man differenzialdiagnostisch auch einer COPD mit Obstruktion Grad 1 zuordnen könnte. Kontrollen waren ohnehin aufgrund der Sarkoidose erforderlich. Wir hätten zwar wegen der Uveitis eine länger dauernde Cortisontherapie empfohlen, eine Indikation zum erneuten Beginn erschien uns aber nicht zwingend. Wir empfahlen weitere engmaschige 3-monatige Verlaufskontrollen. Dabei war die obstruktive Ventilationsstörung nicht mehr nachweisbar. Anamnestisch erwähnenswert ist, dass die Mutter des Patienten ebenfalls an Sarkoidose litt.

Fall 4

Ein 33-jähriger Patient stellte sich in unserer Ambulanz aufgrund von Dyspnoe-Episoden, Husten, Müdigkeit und Gewichtsverlust von 11 kg in den letzten zwei bis drei Wochen vor.
Die Röntgen-Thorax-Aufnahme zeigte kleinknotige Verdichtungen, die mit einer Sarkoidose vereinbar waren (Abb. 3). Laborchemisch war der CRP-Wert erhöht. Lungenfunktionsdiagnostisch fand sich eine Einschränkung der Diffusionskapazität (DLCO 46,7 % des Solls, KCO 65,1 % des Solls) nachgewiesen werden (Abb. 4). Der Sauerstoffpartialdruck fiel nach Laufbandbelastung ab (PO2 vor/nach Belastung 60/58 mmHg). Im EKG, in der Echokardiographie und Abdomensonographie fanden sich keine Auffälligkeiten. In Zusammenschau der bis dahin erhobenen Befunde und aufgrund des klinischen Beschwerdebildes des Patienten gingen wir von einer Sarkoidose aus, weswegen wir eine Bronchoskopie durchführten. Schon makroskopisch konnten sehr vereinzelt kleine knotige Veränderungen auf der Bronchialschleimhaut gesehen werden (Abb. 5). In den transbronchialen Biopsien waren histologisch multiple Epitheloidzellgranulome und in der bronchoalveolären Lavage eine lymphozytäre Alveolitis mit erhöhtem CD4/CD8-Quotient nachweisbar. Es zeigte sich somit eine sehr typische, jedoch vergleichsweise selten so vollständige Befundkonstellation einer Sarkoidose Typ II mit lungenfunktionell ausgeprägter Diffusionsstörung.
Wir begannen eine medikamentöse Therapie mit Prednisolon (40 mg/d) unter Magenschutz. Eine extrapulmonale Manifestation der Sarkoidose konnte ausgeschlossen werden. Aufgrund des guten Verlaufes entschlossen wir uns nach acht Monaten zu einem versuchsweise Beenden der Therapie. Bei sich erneut verschlechternder Diffusion setzten wir die Prednisolontherapie mit 7,5 mg/d fort und planen aktuell eine 15-monatige Gesamttherapiedauer.

Schlussfolgerungen

Abschließend ist zu sagen, dass die Sarkoidose eine nicht zu unterschätzende systemische Erkrankung ist, die in jeder Altersklasse vertreten ist. Die Indikation zur systemischen Steroidtherapie und gegebenenfalls weiteren Immunsuppressiva ist nach histologischer Sicherung und angepasster Organdiagnostik und in Abhängigkeit von der Schwere der Erkrankung zu stellen. Nach Auswahl des richtigen Vorgehens sind jedoch sowohl die Spontanheilungsraten als auch die Langzeitergebnisse nach sys­temischer medikamentöser Therapie vielversprechend.

Bildquelle:
Wir danken der Radiologie des Klinikzentrums Westerstede für die Bereitstellung der Röntgenbilder (Abbildungen 1 und 3).
Abbildungen 2, 4 und 5: Bundeswehrkrankenhaus Westerstede, Fachärztliche Untersuchungsstelle 1

Literatur

  1. Kirsten D, Costabel U: Pulmonale Sarkoidose. Pneumologie 2005; 59(6): 378 – 394.
  2. Gillissen A, Pietrzak S: Moderne Therapie der Sarkoidose. Pneumologie 2012; 66(9): 539 – 546.
  3. Iannuzzi MC, Rybicki BA, Terstein AS: Sarcoidosis. N Engl J Med 2007; 357: 2153 – 2165.
  4. Pabst S, Skowasch D, Grohe C: Sarkoidose. Pneumologie 2012; 66(2): 96 – 110.
  5. Grutters JC, van den Bosch JMM: Corticosteroid treatment in sarcoidosis. Eur Respir J 2006; 28: 627 – 636.
  6. Eberhardt P, Gaede KL: Sarkoidose und chronische Berylliose. Pneumologe 2006, 2: 385 – 397.

Datum: 05.07.2013

Quelle: Wehrmedizinische Monatsschrift 2013/5-6

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