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ATYPISCH RESISTENTE ERREGER IN SUBTROPISCHEN UND TROPISCHEN EINSATZGEBIETEN UND BEI KRIEGSVERSEHRTEN AUS KRISENGEBIETEN - EIN UPDATE1

Atypically resistant pathogens in sub-tropical and tropical deployment sites and on injured from war and crisis zones – an up-date

Aus dem Fachbereich Tropenmedizin¹, Bundeswehrkrankenhaus Hamburg (Chefarzt: Generalarzt Dr. J. Hoitz), der Teileinheit Krankenhaushygiene², Bundeswehrkrankenhaus Westerstede (Chefärztin: Oberstarzt Dr. N. Schilling) und den Abteilungen I³ und II⁴, Zentrales Institut der Bundeswehr Kiel, (Institutsleiter: Oberstveterinär Dr. H.-H. Pott)

Hagen Frickmann¹, Rebecca Hinz¹, Klaus-Peter Ebert², Werner Wenzel³, Martin Müller³, Ulrich Schotte⁴, Alfred Binder⁴, Dorothea Wiemer¹, Ralf Matthias Hagen¹

WMM, 59. Jahrgang (Ausgabe 3/2015; S. 81-86)

Zusammenfassung: Hintergrund: Multiresistente, insbesondere Gram-negative, Bakterien und ihre weltweite Ausbreitung sind auch einsatzmedizinisch von hoher Relevanz. Typischerweise treten diese Erreger als Besiedlung im Gastrointestinaltrakt auf. Kommt es bei geschwächter Immunlage, z. B. nach Polytrauma, zur Durchwanderung der Darmwand mit Darmkeimen, kann sich daraus eine Sepsis entwickeln.

Gelangen auf diese Weise resistente Darmbakterien in die Blutstrombahn, so sind resultierende blutstromassoziierte Infektionen therapeutische Herausforderungen. Diese Arbeit beleuchtet Erfahrungen des Sanitätsdienstes mit multiresistenten Bakterien im Einsatz sowie in der Behandlung von Kriegstraumatisierten aus Krisengebieten.
Material und Methoden: Die Übersicht basiert auf einer selektiven Literaturrecherche unter Verwendung der Datenbank “pubmed“ sowie der sanitätsdienstlichen Fachzeitschriften, ferner auf den Erfahrungen der Autoren.
Ergebnisse: Die Wahrscheinlichkeit einer endogenen Infektion durch multiresistente Keime steigt nach Besiedlung, z. B. infolge von Reisen in Hochendemiegebiete, oder durch Selektion resistenter, den Darm kolonisierender Bakterien durch Antibiotikagaben. In Afghanistan war die Besiedlungsrate mit -ESBL-(Betalaktamasen mit erweitertem Spektrum-) exprimierenden Enterobakterien bei deutschen Soldaten mit < 5 % jedoch erfreulich gering. Im Unterschied dazu konnten bei mehr als einem Viertel der EUTM (European Union training -mission)-Soldaten in Mali, deren Stuhl im Zusammenhang mit Durchfallepisoden untersucht wurde, eine ESBL-Besiedlung nachgewiesen werden. Teils multiple Besiedlungen mit multiresistenten Erregern hoher klonaler Diversität wurden auch bei in Bundeswehrkrankenhäusern (BwKrhs) behandelten Kriegstraumatisierten aus Krisenregionen detektiert.
Schlussfolgerungen: Im Falle einer vom Gastrointestinaltrakt ausgehenden Infektion nach Besiedlung mit multiresistenten Erregern sind oft nur noch Reservesubstanzen wirksam. Das häufige Auftreten enteraler Besiedlungen mit resistenten Erregern sollte bei der Auswahl der kalkulierten Therapie im Rahmen tropischer Missionen Berücksichtigung finden. Eine -Resistenzsurveillance im Einsatzgebiet zur spezifischen Risikoabschätzung erscheint ratsam.
Schlagwörter: Multiresistenz; atypische Resistenz; Enterobakterien; ESBL; Gram-negative Erreger; Einsatz; Infektion; Besiedlung; HygienePhoto

Summary

Background: Multi-drug resistant bacteria, in particular Gram-negative, and their worldwide spread are of high relevance for medical care on deployment. Typically, these pathogens are colonizers of the gastro-intestinal tract. Translocation of bacteria through enteric tissue in case of reduced immuno-competence, e. g., after polytrauma, can result in sepsis. If resistant enteric bacteria enter the blood stream in this way, subsequent blood stream associated infections are therapeutic challenges. This article reports experiences of the German Armed Forces Medical Service with multi drug-resistant bacteria on deployment as well as during the therapeutic management of traumatized patients from international war zones.
Materials and methods: The overview is based on selective literature research using the database “pubmed”, journals of the German Armed Forces Medical Service and personal experience of the authors.
Results: The probability of endogenous infections with multi-drug resistant bacteria rises after colonization, e. g., in the course of travelling to highly endemic areas, or through selection of resistant microbial colonizers of the gut by antibiotic therapy. In Afghanistan, however, colonization rate of German soldiers with ESBL-(extended spectrum beta-lactamase)-expressing bacteria was fortunately as low as < 5 %. In contrast, colonization with ESBL-positive pathogens could be confirmed in more than a quarter of all EUTM (European Union Training Mission) soldiers in Mali whose stool was assessed after episodes of diarrhea. Furthermore, multiple colonization with multi-drug resistant pathogens of high clonal diversity could be confirmed in trauma patients from international war zones who were treated at German Armed Forces Hospitals.
Conclusions: Frequently, only antibiotics of reserve are still effective in case of infections with pathogens from the gastrointestinal tract after colonization with multi-drug resistant bacteria. The frequent occurrence of enteral colonization with resistant pathogens should be considered for calculated antibiotic therapy on tropical deployments. Resistance surveillance at deployment sites seems advisable to estimate the specific risk.
Keywords: multi-drug resistance; atypical resistance; enterobacteriaceae; ESBL; Gram-negative pathogen;
deployment; infection; colonization; hygiene

Hintergrund

Mikrobielle Resistenzentwicklung ist ein globales Phänomen, das subtropische und tropische Regionen sowie dort gelegene Einsatzgebiete der Bundeswehr nicht ausspart. Auch bei zivilen Tropenrückkehrern finden sich häufig Besiedlungen des Gastro-intestinaltrakts, insbesondere mit ESBL (Betalaktamasen-mit-erweitertem-Spektrum)-exprimierenden Enterobakterien [1 - 4]. Unter Antibiotikatherapie wird die Besiedlung mit ESBL-Bildnern naheliegenderweise sogar erleichtert [1], da resistente Erreger selektiert werden und sich gezielt vermehren können, während die natürliche Darmflora in Mitleidenschaft gezogen und somit ihrer protektiven Funktion beraubt wird.
Die in Deutschland gültigen Multiresistenzdefinitionen für Enterobakterien und non-fermentative Gram-negative Stäbchen richten sich, wie andernorts detailliert dargestellt [5] und initial von Mattner et al. im Deutschen Ärzteblatte beschrieben [6], nach der Resistenz gegenüber den 4 bakteriziden Antibiotikagruppen Acylureidopenicilline, Gruppe-3/4-Cephalosporine, Carbapeneme und Fluorchinolone. In Abhängigkeit, ob noch Sensibilität gegenüber Substanzen einer dieser bakterizid wirkenden Substanzgruppen besteht oder nicht, erfolgt die Einteilung in 3-MRGN oder 4-MRGN Erreger, wobei die Abkürzung MRGN für “multiresistente Gram-negative“ Erreger steht.
Enterale Kolonisation mit atypisch resistenten Erregern ist keinesfalls mit Infektion gleichzusetzen. Eine Dekolonisation des Darms bei Besiedlung mit atypisch resistenten Erregern ist aktuell weder möglich noch – zumindest beim Gesunden – nötig. Die durchschnittliche Besiedlungsdauer bei enteraler Fehlbesiedlung mit ESBL-Bildnern liegt zwischen einigen Monaten und mehr als einem Jahr, auch Langzeitausscheidungen können auftreten [7]. Allerdings konnte am Beispiel Vancomycin-resistenter Enterokokken (VRE) gezeigt werden, dass die Darmbesiedlung einen Risikofaktor für eine VRE-Infektion zumindest in Risikopopulationen darstellt [8 - 10]. Wieder konnte die Unterdrückung der protektiven Darmflora unter Antibiotikatherapie als Risiko für die Entwicklung endogener Infektionen belegt werden; ferner scheint die enterale Besiedlungsdichte von prognostischer Bedeutung zu sein [11, 12]. Entsprechende Studien für militärisches Personal im Einsatz fehlen, so dass hier nur Analogieschlüsse möglich sind. Dennoch liegt die Hypothese nahe, dass auch bei traumatisierten Soldaten die zunächst harmlose Besiedlung des Darms mit atypisch resistenten Erregern im Falle endogener Infektionen zum Risiko werden kann.
Die vorliegende Arbeit bietet einen Überblick über Resistenzdaten, die in subtropischen und tropischen Einsatzgebieten der Bundeswehr durch den Sanitätsdienst erhoben wurden und belegt die multiple Einschleppung atypisch resistenter Keime über die Behandlung Kriegsverletzter.

Material und Methoden

Die Arbeit wurde als narratives Review gestaltet. Grundlage ist eine selektive Literaturrecherche unter Verwendung der Datenbank “pubmed“ sowie aktueller Quellen der deutschsprachigen wehrmedizinischen Literatur (Wehrmedizinische Monatsschrift, Wehrmedizin & Wehrpharmazie). Ferner flossen Erfahrungen und Untersuchungsergebnisse aus den Abteilungen der Autoren mit ein.

Ergebnisse und Diskussion

Historischer Rückblick auf ISAF Afghanistan
Nachdem es im Rahmen von ISAF Afghanistan 2008 zu Ausbrüchen mit multiresistenten Acinetobacter baumannii-Stämmen gekommen war, erfolgte erstmals 2010 in der Laborabteilung des Feldlagers Camp Marmal bei Mazar-e Sharif in einer Querschnitterhebung die Auswertung von 4000 Hygienescreenings2. Dabei zeigte sich der Nachweis von atypisch resistenten Erregern in durchschnittlich jedem 20. Abstrich mit deutlicher Dominanz ESBL-bildender Enterobakterien gegenüber Methicillin-resistentem Staphylococcus aureus (MRSA) und multiresistenten Acinetobacter Isolaten (Tabelle 1).
Ein Nachteil dieser Erhebung war der Bezug auf die Gesamtzahl der untersuchten Abstrichtupfer. Sogenannte “copy strains“, also Stämme, die bei wiederholten Untersuchungen mehrfach vom gleichen Patienten isoliert werden, gehen in eine solche Berechnung fälschlicherweise als “neue“ Isolate ein. Eine entsprechende Datenerhebung birgt das Risiko, die tatsächliche Prävalenz der Besiedlung zu überschätzen.
Folgerichtig wurde 2011 von Vandersee et al. eine Patienten-stratifizierte Auswertung veröffentlicht [13]. Die Autoren konnten für den Untersuchungszeitraum von Mai bis September 2010 zeigen, dass im Labor von Mazar-e Sharif atypisch resistente Erreger mit Schwerpunkt in klinischen und/oder Screening-Proben von afghanischen Patienten nachgewiesen wurden. So waren fast die Hälfte der intensivpflichtigen afghanischen Patienten und etwa ein Drittel der peripher-stationär behandelten Afghanen mit Problemkeimen besiedelt, während weniger als 5 % der intensivpflichtigen deutschen Patienten eine solche Besiedlung aufwiesen und entsprechende Keime in peripher-stationär behandelten Deutschen praktisch nicht nachweisbar waren. Erneut dominierten ESBL-positive Enterobakterien, während andere atypisch resistente Gram-negative Erreger und Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) Isolate ungleich seltener waren (Tabelle 2).
Im Herbst 2012 wurde von Helm (basierend auf den Resistenzdaten in der Microsoft Access-basierten Befunddatenbank im Labor des Feldlazaretts von Mazar-e Sharif) eine Resistenzstatistik für die resistenzgetesteten Bakterienisolate erstellt und 2013 publiziert [14]. Für Enterobakterien zeigten sich dabei Resistenzen gegenüber Drittgenerations-Cephalosporinen und Fluorchinolonen in Größenordnungen von etwa einem Drittel der untersuchten Isolate. Insbesondere für die Cephalosporin-Resistenzen sind diese Daten vorsichtig zu interpretieren. Grund ist, dass bei einem Teil der Proben mit Cephalosporin-haltigem Selektivagar gezielt nach ESBL-Isolaten gescreent wurde, von denen anschließend Antibiogramme erstellt wurden. Die Datenbankstruktur gestattete es nicht in jedem Fall, sauber zwischen Screeningisolat und klinischem Isolat zu unterscheiden. Dies bedingt notwendigerweise einen Bias im Sinne einer Überschätzung der tatsächlichen Resistenzwahrscheinlichkeit gegenüber Drittgenerations-Cephalosporinen. Eine Selektivagar-gestützte Selektion auf Fluorchinolon-Resistenz wurde dagegen nicht vorgenommen. Entsprechend sind die hohen errechneten Resistenzraten für Fluorchinolone eher geeignet, die tatsächliche lokale Resistenzsituation widerzuspiegeln, wenngleich auch diese Schätzung aufgrund häufiger Co-Resistenz von selektionierten ESBL-Bildnern gegenüber Fluorchinolonen [15] etwas zu hoch angesetzt sein dürfte. Trotz dieser Einschränkungen in der Interpretierbarkeit, die den technischen Limitationen der Befunddatenbank geschuldet sind, belegen die Daten ein erhebliches Risiko des Versagens Cephalosporin- und Fluorchinolon-basierter Therapieschemata bei Enterobakterien-assoziierten systemischen Infektionen in Nordafghanistan.

Mali – hoher ESBL-Besiedlungsdruck bei EUTM-Kräften
Im Rahmen der EUTM Mali wurde, auf Weisung KdoSanDienst Bw Abt. A UA VI-2, zwischen der 49. Kalenderwoche 2013 und der 34. Kalenderwoche 2014 durch Fachbereich Tropenmedizin am Bernhard-Nocht-Institut, BwKrhs Hamburg, eine molekulare Diarrhoe-Surveillance bei EUTM-Personal durchgeführt. Die spezifischen Resultate wurden andernorts bereits [16] vorgestellt.
Im Rahmen des Screenings gelang es ferner, von 48 EUTM-Soldaten mit Diarrhoe Stuhlmaterial für ein anonymisiertes kulturelles Screening auf ESBL-Bildner zu gewinnen. Für Screening-untersuchungen auf atypisch resistente Darmbesiedler zeigen Stuhlproben die höchste Sensitivität, die selbst die der Perianalabstriche oder gar Inguinalabstriche übersteigt [17 - 19]. Nach nichtselektiver Bouillonanreicherung und ESBL-Selektion auf Selektivagarplatten gelang der Nachweis ESBL-positiver Enterobakterien in den Stuhlproben von 13 der 48 EUTM-Soldaten (27,1 %). Mithin findet sich hier im Vergleich mit Afghanistan eine völlig neue Qualität: Während es im Rahmen der ISAF-Mission mit Schwerpunkt die lokalen Kräfte waren, die Besiedlungen mit atypisch resistenten Erregern aufwiesen, sind nunmehr in Mali unmittelbar die eigenen Soldaten betroffen. Kritisch anzumerken bleibt, dass sich die Screenings in Afghanistan und in Mali methodisch unterscheiden.
Zu beachten ist, dass es sich bei den isolierten ESBL-Bildern keineswegs um Spezies mit fraglicher klinischer Relevanz handelte. Zwölf der 13 EUTM-Soldaten waren mit ESBL-positiven Escherichia coli besiedelt, einer mit ESBL-positiver Klebsiella pneumoniae (Abbildung 1), folglich mit hochrelevanten Erregern schwerer endogener Infektionen wie z. B. einer Sepsis [20]. Ein Soldat war mit zwei unterscheidbaren ESBL-positiven E. coli Stämmen parallel besiedelt, ein weiterer sogar mit dreien. Nur für einen Stamm ließen sich molekularbiologisch Pathogenitätsdeterminanten Diarrhoe-assoziierter E. coli nachweisen. Es handelte sich um einen enteroaggregativen Stamm, einen typischen Erreger von Diarrhoen in tropischen Einsatzgebieten [21]. In einer in enger Kooperation mit der Universitätsmedizin Rostock durchgeführten Typisierung, der PCRs auf repetitive Elemente (rep-PCR, DiversiLab, bioMérieux, Marcy l’Étoile, Frankreich) zugrundlagen, konnte eine hohe klonale Diversität der E. coli Isolate aufgezeigt werden. Dies deutet auf einen hohen lokalen Besiedlungsdruck mit multiplen Transmissionsereignissen hin [22].

Zur Auswertung der Empfindlichkeitstestung der ESBL-Isolate wurde für jeden Patienten das resistenteste Isolat einbezogen. Es zeigte sich ein heterogenes Bild. Penicilline und Cephalosporine sollten zur Therapie schwerer systemischer Infektionen mit ESBL-positiven Erregern nicht eingesetzt werden, wenngleich die neuen EUCAST Richtlinien eine Behandlung von Harnwegsinfektionen durch ESBL-positive Stämme mit hinreichend niedrigen minimalen Hemmkonzentrationen durch Cephalosporine erlauben. Während intravenös wirksame Reserveantibiotika wie Carbapeneme, Tigecyclin sowie das in Westafrika praktisch nicht verfügbare Fosfomycin zu 100 % sensibel getestet wurden, waren für oral verfügbare Substanzen (Nitrofurantoin, Fluorchinolone, Trimethoprim/Sulfamethoxazol (Cotrimoxazol)) sowie das in Westafrika intramuskulär -applizierte Aminoglykosid Gentamicin nur eine eingeschränkte Sensibilität nachweisbar (Tabelle 3) [22].
Diese Resistenzdaten reflektieren die Konsequenzen des freien “Over-the-counter“-Verkaufs von oral verfügbaren Antibiotika, wie er in vielen westafrikanischen Ländern betrieben wird. Ähnliche Ergebnisse zeigten sich in einer Studie der zivilen Partnerabteilung am Bernhard-Nocht-Institut für Tropenmedizin Hamburg im westafrikanischen Ghana, wo bereits 2009 für Salmonella enterica ssp. enterica ser. Typhi Isolate teils noch dramatischere Resistenzen gegenüber oral und i. m. verfügbaren Antibiotika beschrieben wurden (Tabelle 4) [23]. Interessanterweise waren damals jedoch zumindest unter den isolierten Salmonellen noch keine Resistenzen gegenüber Drittgenerations-Cephalosporinen und Fluorchinolonen nachweisbar. Die enorme Resistenzwahrscheinlichkeit gegenüber Tetrazyklinen dürfte jedoch mögliche Hoffnungen ad absurdum führen, als potenziellen erwünschten Nebeneffekt einer per se nicht therapeutisch dosierten Doxycyclin-Malariaprophylaxe parallel eine Prophylaxe gegenüber bakteriellen Infekten zu erzielen.

Behandlung libyscher Kriegsversehrter in BwKhrs – endogene Besiedlung statt nosokomiale Übertragung
Häufige und teils multiple Besiedlung von Patienten aus internationalen Kriegs- und Krisengebieten mit multiresistenten, insbesondere Gram-negativen, Erregern ist aus den BwKrhs inzwischen im Sanitätsdienst bekannt. In einer Fallserie zum Patientenmanagement libyscher Kriegsverletzter, die am -BwKrhs Hamburg behandelt wurden, konnte von Klein das schwierige Behandlungs- und Hygienemanagement von mehrfach durch 3MRGN- und 4MRGN-Isolate besiedelter Patienten ausführlich dargestellt werden [24].
Im Rahmen des wehrmedizinischen Sonderforschungsvorhabens 12K2-S-451213 - “Erregertypisierung im Einsatz“ - wurden multiresistente Patientenisolate libyscher Kriegsversehrter sowie multiresistente Isolate aus der unmittelbaren Patientenumgebung aus den BwKrhs Hamburg und Westerstede  in den Abteilungen I und II des ZInstSanBw Kiel isoliert. Diese Stämme wurden durch Fachbereich Tropenmedizin am Bernhard-Nocht-Institut, BwKrhs Hamburg, unter Nutzung von Laborinfrastruktur des Instituts für Mikrobiologie, Virologie und Hygiene, Universitätsmedizin Rostock, mittels Pulsfeldgel-elektrophorese (PFGE) typisiert. Dabei zeigte sich zweierlei: Die nachgewiesene ausgeprägte klonale Diversität der Isolate belegt einen hohen Besiedlungsdruck im Herkunftsgebiet der Patienten. Zudem waren die an den BwKrhs implementierten und durch Klein beschriebenen [24] Hygieneregime erfolgreich in der Verhinderung nosokomialer Übertragungen. In der PFGE nachgewiesene Cluster beschränkten sich auf den Patienten räumlich zuordenbare Umgebungsisolate (Abbildung 2).

Schlussfolgerungen

Konsequenzen für die kalkulierte Antibiotikatherapie am Beispiel EUTM Mali
Hohe Besiedlungswahrscheinlichkeiten mit atypisch resistenten oder gar multiresistenten Erregern, wie sie bei EUTM Mali für eigene Kräfte demonstriert werden konnten, erschweren die kalkulierte Antibiotikatherapie bei komplizierten endogenen Infektionen (z. B. Durchwanderungsperitonitis, endogene Sepsis), wie sie beispielsweise posttraumatisch auftreten können. Das Beispiel Mali belegt eindrucksvoll, dass lediglich beim Einsatz von Reserveantibiotika, die in Westafrika nicht oder kaum verfügbar sind, mit einer zuverlässigen Wirksamkeit gerechnet werden kann.
Ferner lässt sich aus der beobachteten Resistenz der besiedelnden ESBL-Bildner ableiten, dass Standardsubstanzen der perioperativen Antibiotikaprophylaxe [25] gegen diese Erreger unwirksam sind. Im Gegenteil, durch die Eliminierung bzw. Depletion protektiver Darmflora ist eine gezielte Selektion atypisch resistenter Besiedlungsflora zu erwarten, die unter dem Einfluss des Antibiotikadrucks einen Selektionsvorteil erfährt. Dieses Phänomen erklärt auch partiell den hohen Anteil endogener Infektionen mit atypisch resistenten Erregern bei Vorbesiedlung [8 - 10], der unter Antibiotikaeinwirkung besonders prominent zu beobachten ist [11, 12].
Dieses Selektionsrisiko unterstreicht die berechtigte Forderung, die im Rahmen von Antibiotic-Stewardship-Programmen immer wieder erhoben wird: Die Indikation für den Antibiotikaeinsatz ist streng zu stellen! Wenn ein Antibiotikum nicht indiziert ist, sollte eine Applikation nicht aus einem diffusen Absicherungsbedürfnis heraus erfolgen. Im Zweifel kann und sollte Expertenrat eingeholt werden. Die Verwendung des Terminus “Abdecken“ dagegen ist zukünftig aus gutem Grund der Tierkörperverwertung vorzubehalten. Positiv ist zu vermerken, dass Strategien zum institutionalisierten, streng-rational gestalteten Antibiotika-Management im Sinne eines “Antibiotic Stewardship“ mittlerweile an allen fünf BwKrhs eingeführt werden [26, 27]. Eine analoge Implementierung in Sanitätseinrichtungen im Einsatz erscheint wünschenswert.
Andererseits implizieren die Daten auch, dass bei konkretem klinischem Verdacht auf schwere, akut lebensbedrohliche endogene Infektionen nicht gezögert werden darf, die kalkulierte Antibiotikatherapie mit Breitspektrum-Reserveantibiotika einzuleiten. Unkritische Schmalspektrum-Strategien getreu dem “§ 3 des Rheinischen Grundgesetzes (Et hätt noch emmer joot jejange)“ können hier fatal sein. Die Gabe eines nichtwirksamen Antibiotikums führt naheliegender Weise zum gleichen Resultat wie der komplette Verzicht auf eine Antibiotikagabe. Wenn die Möglichkeit zur mikrobiologischen Diagnostik gegeben ist, kann im Verlauf erreger- und resistenzadaptiert deeskaliert werden. In kleinen Role 2-Einrichtungen im Einsatz, in denen keine mikrobiologische Diagnostik zur Verfügung steht, wird es diese Option jedoch regelhaft nicht geben.
Die Entscheidung, wann ein potenziell lebensbedrohliches Infektionsgeschehen besteht, das eine konsequente und breit wirksame Antibiotikatherapie erforderlich macht, liegt dabei letztlich in der Hand des behandelnden Klinikers. Wann immer möglich, sollte die Therapie solcher Infektionen jedoch auf suffiziente mikrobiologische Diagnostik abgestützt werden, die eine resistenzgerechte Therapieanpassung im Verlauf ermöglicht.

Postantibiotische Ära oder Licht am Ende des Tunnels?
Während die “Entwicklungs-Pipeline“ für Antibiotika insbesondere mit Spektrum im Gram-negativen Bereich in den letzten Jahren als ausgetrocknet galt und kritische Stimmen bereits von einer “postantibiotischen Ära“ zu sprechen begannen, wurden von Bogner in einer aktuellen Arbeit [28] einige innovative Entwicklungsansätze vorgestellt. Zur vertiefenden Lektüre sei auf diese Quelle verwiesen. Zusammenfassend seien jedoch einige neue Substanzen, die sich in den Entwicklungsphasen I bis III befinden und Aussicht auf Markteinführung haben, beispielhaft vorgestellt.
Bei Delafloxacin handelt es sich um eine Substanz aus der Klasse der Fluorchinolone. Der innovative Ansatz besteht darin, dass Delafloxacin, anders als andere Substanzen dieser Klasse, im sauren Milieu des entzündlichen Gewebes in nicht-ionisierter Form vorliegt und somit Zellmembranen besser penetrieren kann. Das strukturell dem Monobactam Aztreonam verwandte BAL30072 zeigt Wirksamkeit gegenüber Carbapenemase--bildenden Enterobakterien und Nonfermentern. Das sich in Evaluation befindliche Cephalosporin Ceftozolan ist selbst gegen Pseudomonaden potent, die gegenüber Ceftazidim resistent getestet wurden. In Kombination von Ceftolozan mit dem Betalaktamase-Inhibitor Tazobactam ist gegenüber den meisten -ESBL-Bildern sowie einigen Anaerobiern therapeutische Potenz zu erwarten. Die oral applizierbaren Wirkstoffe Omadacyclin und Eravacylin könnten zur Alternative zum nur i. v. verfügbaren Tigecyclin avancieren. Neuere Betalaktamase-Inhibitoren wie z. B. Avibactam werden in der Lage sein, auch ESBL-Enzyme oder gar Carbapenemasen zu hemmen. So konnte für eine Ceftazidim/Avibactam-Kombination Wirksamkeit gegen Keime mit induzierbaren oder dereprimierten AmpC-Betalaktamasen, Klasse-A-Betalaktamasen und Carbapenemasen der Klassen A (z. B. KPC) und D (z. B. Oxa-48) nachgewiesen werden. Zum Vergleich: Aktuell erhältliche Betalaktamaseinhibitoren können nur gegen Betalaktamasen der Klasse A erfolgreich eingesetzt werden.
Kritisch sollte angemerkt werden, dass es sich bei diesen Entwicklungen zwar um neue und innovative Substanzen handelt, komplett neue Substanzklassen oder gar neue antimikrobielle Wirkmechanismen jedoch weiter auf sich warten lassen. Gerade das Design “maßgeschneiderter“ Betalaktamase-Inhibitoren macht deutlich, dass die Antibiotikatherapie sich zwar auf dem Weg zu neuen Ufern befindet, andererseits aber auch zunehmend komplex wird. Die Kenntnis spezifischer Resistenzmechanismen und ihrer lokalen Epidemiologie wird an Bedeutung gewinnen, um aus einem zunehmenden Spektrum an Substanzen dem einzelnen Patienten die individuell für seine Situation optimierte Therapie zukommen zu lassen - ein Therapiefindungsprozess, der bereits aus der Behandlung chronischer Virusinfektionen wohlvertraut ist. Mit Blick auf Einsatzszenarien ohne mikrobiologische Diagnostik vor Ort kann ein auf den jeweiligen Einsatz abgestimmtes Resistenzmonitoring wichtige Grundlagen für die kalkulierte Antibiotikatherapie schaffen, um somit die Therapie schwerer Infektionsgeschehen im besten Interesse des Patienten zu erleichtern.

Zusammenfassung

Die BwKrhs sind zur Vermeidung nosokomialer Infektionen durch multiresistente Keime grundsätzlich gut gewappnet. Dies konnte zumindest für Situationen, in denen Patienten aus Krisenregionen mit bekannter oder erwarteter Problemkeimbesiedlung mit hohem Hygieneaufwand versorgt wurden [24], schlüssig dargelegt werden.
Mit der Besiedlung und Einschleppung atypisch resistenter Keime durch zurückkehrende Soldatinnen und Soldaten aus tropischen Einsatzgebieten ergibt sich ein neues Problem, das die Dimension des aus ISAF Afghanistan Bekannten [13, 14] noch übersteigt [22]. Nichtsdestotrotz ist diese Entwicklung nicht überraschend, reflektiert sie doch nur das auch aus dem zivilen Bereich bekannte Phänomen einer verstärkten -ESBL-Besiedlung bei Tropenrückkehrern [1 - 4]. Eine Resistenzsurveillance im jeweiligen Einsatzgebiet kann zur spezifischen Risikoabschätzung beitragen.
Zuverlässig wirksame Methoden zur Eradikation resistenter Bakterien aus dem Gastrointestinaltrakt sind nicht verfügbar. Da eine asymptomatische Besiedlung jedoch keineswegs mit einer Infektion zu verwechseln ist, sind entsprechende Dekolonisationsansätze beim gesunden Menschen auch regelhaft nicht erforderlich. Eine Ausnahme stellt die oro-nasale MRSA--Besiedlung dar, deren Sanierung inzwischen sogar von den zivilen Krankenkassen vergütet wird. Die Verdrängung im Einsatz erworbener, atypisch resistenter Erreger durch die natürliche Darmflora dagegen bleibt ein stochastischer Vorgang, der zwar auf Populationsebene [7], nicht jedoch für den individuellen Patienten prädiktiert werden kann.
Die zunehmende Besiedlungswahrscheinlichkeit von Einsatzkräften aus tropischen Einsatzgebieten mit resistenten Erregern erschwert im – gleichwohl seltenen – Fall einer schweren endogenen Infektion die kalkulierte Antibiotikatherapie. Entsprechend sollte die Einsatz-Anamnese in diesem Zusammenhang in therapeutische Überlegungen mit einbezogen werden. Dazu ist eine Einweisung ins nächstgelegene Bundeswehrkrankenhaus zu bevorzugen, da dort einsatzbezogene Gesundheitsrisiken bei differenzialdiagnostischen Überlegungen berücksichtigt werden. Sollte dies aus organisatorischen Gründen nicht möglich sein, erscheint zumindest eine enge kollegiale Kommunikation zwischen behandelnder ziviler Klinik und beratenden Infektiologen oder Mikrobiologen des Sanitätsdiensts der Bundeswehr im Sinne optimaler Behandlungsergebnisse wünschenswert.
Ferner gilt für die konkrete Einsatzsituation, dass in Role 2-Sanitätseinrichtungen keine mikrobiologische Diagnostik regelhaft zur Verfügung steht. Daraus resultiert die Notwendigkeit, einerseits zur Vermeidung der Selektion resistenter Erreger den Antibiotikaeinsatz bei unsicherer Indikation nach Möglichkeit zu vermeiden, andererseits bei akuter vitaler Indikation auf breitwirksame Reservesubstanzen zurückzugreifen. Sofern verfügbar, ist im Falle schwerer Infektionsgeschehen schnellstmöglich der auf eine vollumfängliche mikrobiologische Diagnostik abgestützten resistenzadaptierten Antibiotikatherapie der Vorzug zu geben.

1Daten dieser Übersicht wurden auf der 22. ARCHIS-Tagung in Papenburg vorgestellt.

2 Das Screening wurde von Oberstabsarzt Zahedi initiert, die Daten wurden den Autoren von Oberstarzt Spiesberger zur Verfügung gestellt.

Literatur

  1. Kantele A, Lääveri T, Mero S, Vilkman K, Pakkanen SH, Ollgren J, Antikainen J, Kirveskari J: Antimicrobials Increase Travelers’ Risk of Colonization by Extended-Spectrum Betalactamase-Producing Enterobacteriaceae. Clin Infect Dis 2015; [Epub ahead of print]
  2. Lübbert C, Straube L, Stein C, Makarewicz O, Schubert S, Mössner J, Pletz MW, Rodloff AC: Colonization with extended-spectrum beta-lactamase-producing and carbapenemase-producing Enterobacteriaceae in international travelers returning to Germany. Int J Med Microbiol 2015; 305: 148-56
  3. Paltansing S, Vlot JA, Kraakman ME, Mesman R, Bruijning ML, Bernards AT,Visser LG, Veldkamp KE: Extended-spectrum β-lactamase-producing enterobacteriaceae among travelers from the Netherlands. Emerg Infect Dis 2013; 19: 1206-13

Bildquelle: Fundus der Autoren

 

Tab. 1: Häufigkeit hygienerelevanter Keime in 4000 Hygieneabstrichen im Kliniklabor von Camp Marmal, Mazar-e Sharif, Afghanistan, 2010

Tab. 2: Patienten-stratifizierte Nachweise von Erregern mit atypischer Resistenzsituation bei Screening-Untersuchungen in Nordafghanistan zwischen Mai und September 2010, nach [13]

Abb. 1: Ein ESBL-positives Klebsiella pneumoniae-Isolat auf MacConkey-II-Agar (rechts) sowie ESBL-Selektivagar (links); die starke Kapselbildung, die den Erreger “schleimig“ imponieren lässt, macht deutlich, wie schwierig eine Fremdkörper-assoziierte Infektion durch einen solchen Stamm, ggf. einhergehend mit Biofilmbildung, auch ohne die Resistenzproblematik zu therapieren ist.

Tab. 3: Sensibilität der untersuchten ESBL-positiven Enterobakterien aus Mali (jeweils resistentes Isolat pro Patient) [22]

Tab. 4: Zum Vergleich Sensibilität von ghanaischen Salmonella Typhi Isolaten aus dem vergangenen Jahrzehnt nach [23]

Abb. 2: Dendrogramm (DICE-Koeffizient, UPGMA, 0,5 % Optimierung, 1 % Toleranz) der Pulsfeldgelelektrophorese (PFGE, hier: DNA-Fragmentierung mittels der Restriktionsendonuklease spe-I) zur Typisierung multiresistenter Gram-negativer Isolate, die von libyschen Kriegsversehrten an den BwKrhs Hamburg und Westerstede isoliert wurden; vergleichbar sind nur Isolate gleicher Spezies. Die speziesübergreifende Darstellung dient der Platzersparnis. Ein Pseudocluster zweier Patientenisolate im 95 %-Identitätsbereich ließ sich bei sehr deutlich unterschiedlichen Antibiogrammen nicht bestätigen.

 

 

Datum: 31.03.2015

Quelle: Wehrmedizinische Monatsschrift 2015/3